Radioterapia e inmunoterapia final (1)

Radioterapia, efecto abscopal e inmunoterapia

PRIMER ENCUENTRO ESTIVAL DE MEDICINA DE PRECISIÓN TEMUCO - ENERO 2017

Dr. Roque Conejeros L.

Médico Oncólogo Radioterapeuta

Hospital Hernán Henriquez Aravena.

Instituto Clínico Oncológico del Sur.Temuco

Radioterapia• La radioterapia es conocida por producir muerte celular

por daños en DNA.

Respuesta a la Radioterapia

Inmunoterapia (nueva R)a

Radioterapia

Pilares del Tratamiento

Quimioterapia

cirugía

Radioterapia

Inmunoterapia

Radioterapia

Inmunología

Posible interacción radioterapia e inmunoterapia• Varios estudios sugieren que el sistema inmune tiene un

importante rol en los campos de radioterapia.• Sin embargo esta interacción esta poco clara.• Las células más importantes involucradas son los

linfocitos TCD8.• La combinación de la radioterapia más bloqueo de los

checkpoints inmunitarios podrían aumentar la radiosensibilidad y por lo tanto mejorar el control local.

www.thelancet.com/oncology Vol 16 October 2015

Posible interacción radioterapia e inmunoterapiaCon respecto a la combinación de la radioterapia e

inmunoterapia se deben hacer 2 preguntas:• 1.- Puede la inmunoterapia adicionada a radioterapia

(radiosensibilizante) contribuir a mejorar el control local.• 2.- La adición de radioterapia a la inmunoterapia podría

contribuir a mejorar el control sistémico a través de la respuesta inmune inducida por la RT o efecto abscopal.


Posible interacción radioterapia e inmunoterapiaPaciente con antecedentes de melanoma cutáneo operado de muslo derecho.Se realizo quimioterapia con Dacarbazina por lesión mediastínica febrero de 2013. Se realizo PET post quimioterapia que muestra lesiones óseas múltiples y lesión mediastínica masiva.

Se realiza radioterapia mediastínica hipofraccionada acelerada para distribuir 3.600 cGy con buena tolerancia que concluye en abril de 2013.

Posible interacción radioterapia e inmunoterapia

IPILIMUMAB 3 mg/Kg por 4 ciclos = PET CT control RC (NOV 2014)

Posible interacción radioterapia e inmunoterapia

Efecto Abscopal

E.B Golden. http://dx.doi.org/10.1016/j.semradonc.2014.07.005

Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia únicaPotenciación de expresión en superficie de MHC I : Uno de los mecanismos mejor estudiados por los cuales la radiación puede mejorar las respuestas inmunes o la eficacia de la inmunoterapia es la regulación positiva del MHC clase I .• Los tumores regulan negativamente la expresión del MHC

como un mecanismo para evadir la detección por el sistema inmune.• La pérdida del MHC de clase I permite que las células

tumorales no sean reconocidas por las células T CD8 alfa-beta, que forman las principales células citotóxicas del sistema inmune adaptativo.

Lugade AA, J Immunol 2005; 174: 7516–23.

Sharabi AB, Cancer Immunol Res 2015; 3: 345–55. Reits EA,. J Exp Med 2006; 203: 1259–71.Garnett CT, Cancer Res 2004; 64: 7985–94.

Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia única• Muchos estudios han investigado los cambios en la

expresión del MHC de clase I y la presentación del antígeno que se producen después de la radiación.• Reits y colaboradores mostraron que la radiación aumenta

la expresión del MHC de clase I de una manera dosis respuesta tanto en las células tumorales de tumores renales irradiados in vitro y en Vivo.• Mecánicamente, esta regulación ascendente parecía estar

mediada por la activación inducida por radiación de mTOR, y posterior mejora de la traducción y la presentación de antígenos.

Reits EA. J Exp Med 2006; 203: 1259–71.

Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia única

Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia únicaAumento de la liberación extracelular de HMGB1: HMGB1 es una proteína de unión a la cromatina y un factor de transcripción nuclear. Sin embargo, cuando el HMGB1 se libera extracelularmente de células inflamatorias o moribundas, funcionan como un patrón molecular asociado a un daño, un potente mediador proinflamatorio y activa células dendríticas, muy probablemente uniéndose al receptor Toll-like 4Expresión superfical mejorada de calreticulina: en líneas celulares humanas de próstata, mama y pulmón.Regulación de los ligandos NKG2D: que son inmunomoduladores potentes del sistema inmune innato y adaptativo. Liberación de ATP vía receptor P2XR7: Upregulation y activación de células dendríticas.

Gameiro SR. Oncotarget 2014; 5: 403–16.Finkelstein SE.Clin Dev Immunol 2011; 2011: 439752.


• Aumento de la expresión superfial de FAS: que es una molécula de superficie celular que induce la muerte celular programada al unirse a su ligando especıfico (FAS-L) dando como resultado el reclutamiento del complejo de señalización induciendo muerte y la activación subsiguiente de las caspasas 3, 6 y 7 , que median la muerte celular apoptótica. • En un estudio de Garnett y colegas , la expresión superficial

de FAS aumentó en el 43% de las líneas celulares tumorales humanas (10 de 23) después de 10 Gy o 20 Gy de radiación.

Incrementando la muerte celular inmunomediada Chakraborty M. J Immunol 2003; 170: 6338–47. Kuwabara M. J Radiat Res 2003; 44: 203–09.

Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia única• La radiación activa las células dendríticas y mejora la presentación cruzada de antígenos tumorales• Para preparar una respuesta inmune adaptativa (mediada

por células T), el primer paso es la captación de antígeno por una célula presentadora de antígeno, tales como macrófagos, células dendríticas y células B, entre otras.• Las células dendríticas son las células antígeno

representativas más potentes debido a su morfología dendrítica especializada, que maximiza el área superficial para el compromiso y la coestimulación de las células T.


Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia única• Impulsada por HMGB1 o calreticulina, o ambas.• Regulación de co-estimuladores CD86 y CD70 en las células

dendríticas. • Citocinas específicas, principalmente interferones de tipo I y tipo II,

factor de necrosis tumoral α, la interleucina 1 y la interleuquina 2. Podrían tener un papel en la activación de las células dendríticas causadas por la radiación y pueden mediar potencialmente los efectos inmunoestimulantes de la radiación en general.• Suprime citoquina transformadora factor de crecimiento B (TGFB)• Liberación de antígenos tumorales vía inflamatoria (muerte celular),

activación, migración de células dendríticas, presentación de linfocitos TCD8.


Respuesta tumoral antígeno especifica y radioterapia



• La radiación aumenta la densidad de linfocitos infiltrantes de tumoral:Mecanismo multifactorial :

• Cambios en endotelio vascular- aumenta extravasación• Incrementa expresión de quemoquinas – potencia

migración e invasión de células inmunes (CXCL6/CXCR6 CD8) , CXCL21• Móleculas de adhesión : P-selectina , E- selectina , ICAM-1 ,

VCAM -1, a nivel de superficie del endotelio ayudan a la extravasación leucocitos

Halahan D , Cancer Res 1996;56:5150-55Ariyishi K, Radiat Res 2014;181:302-13Matsumura S, Radiat Res 2010;173:418-25

Presentación cruzada


Efecto inmunológico de la radioterapia como terapia única• La radiación modula la expresión de las moléculas de control

inmunes• La radiación modula la expresión de ligandos de control

inmunes, incluyendo PD-L1, en la superficie de las células tumorales y en las células inmunitarias en el microambiente tumoral.

Dovedi SJ.Cancer Res 2014; 74: 5458–68.

Radio sensibilización con inmunoterapia• Efectos de radiación combinados con anticuerpos anti-CTLA-4 : • Belcaid y cols. utilizaron un glioblastoma ortotópico modelo

para estudiar los efectos de la radiación estereotáctica combinado con anticuerpo anti-CTLA-4 y un 4-1BB (CD137) Agonista en comparación con los controles de terapia única.• En este modelo de cáncer cerebral, la terapia triple combinada

mejoraron la supervivencia (50% de supervivencia a largo plazo) Una función de control locorregional mejorado. Además, El régimen de terapia combinada mejoró el número de tumor-infusión de CD4 + y CD8 +.

Belcaid Z, Phallen JA, Zeng J, et al. Focal radiation therapy combined with 4-1BB activation and CTLA-4 blockade yields longterm survival and a protective antigen-specific memory response in a murine glioma model. PLoS One 2014; 9: e101764.

Radio sensibilización con inmunoterapia

• Efectos de radiación combinados con anti-PD-1 :Zeng y colaboradores Se utilizó un glioma de ratón para estudiar los efectos de la radiación combinada con antiPD-1 Sobre el control locorregional y evaluar el efecto de tratamiento combinado sobre la supervivencia.• Mejora de la supervivencia como se observó una

función de control local cuando se combinado radioterapia con inmunoterapia (28 días para la radiación sola, 27 días para la anti-PD-1 Anticuerpo solo, y 53 días para la radiación más anti-PD-1 anticuerpo).

Zeng J, See AP, Phallen J, et al. Anti-PD-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: 343–49.

Radio sensibilización con inmunoterapia.• Anti CTLA-4:tumores de mama , colorectal , GBM .• Anti PD-1 , PD-L1: tumores de mama , colorrectal , gliomas –

Respuesta mediada por CD8

DeMaria S,Clin Cancer Res 2005:11:728-34Gurnett CT, Cancer Res 2004; 64:7985-94Yoshimoto Y, Plos One 2014;9:e92572Dovedi SJ, Cancer Res 2014;74:-5458-68

Radioterapia complementaria a inhibidores check point – efecto abscopal

Golden EB, Cancer Inmunol Res 2013;1:365-72

Radioterapia complementaria a inhibidores check point – efecto abscopal

Dosis, fraccionamiento y secuencia• Se han usado una variedad de técnicas y programas para

administrar radioterapia en varios modelos de tumores diferentes.• Diferentes esquemas de fraccionamiento de la dosis de tiempo (por

ejemplo, 2 Gy, 20 Gy o 80 Gy) .• Sin embargo, la dosis de radiación y el fraccionamiento necesarios

para una interacción óptima con la inmunoterapia de bloqueo del punto de control o para inducir una respuesta inmune deseada no están claros en este momento.• Algunos datos sugieren que la radiación de fracción única es mejor

que múltiples fracciones. • Sin embargo, se necesitan datos adicionales para apoyar

rigurosamente esta afirmación.

Dosis, fraccionamiento y secuencia• Además, los efectos del fraccionamiento podrían depender del tipo de tumor

o sistema modelo utilizado. • varios estudios han demostrado que la radiación concurrente es mejor que

los tratamientos secuenciales.• Dewan y colaboradores probaron administración de anticuerpos anti-CTLA-4

hasta después de la radiación redujo la eficacia terapéutica de los tratamientos.

• Dovedi y colaboradores proporcionaron datos para la secuenciación de la inmunoterapia de radiación y de bloqueo de control mediante pruebas de inmunoterapia de bloqueo de control secuencial versus concurrente.

Los investigadores informaron que la inmunoterapia con bloqueo concurrente que comenzaba el día o durante la radiación era mejor que iniciar la inmunoterapia de bloqueo de control después de que se completó la radiación.

Dewan MZ. Clin Cancer Res 2009; 15: 5379–88.Dovedi SJ. Cancer Res 2014; 74: 5458–6

Conclusiones

• La inmunoterapia ha producido respuestas clínicas sustanciales y duraderas en patentes en una gran variedad de tipos de tumores.• la inmunoterapia está estableciendo como el cuarto

pilar en el tratamiento del cáncer junto con la cirugía, la quimioterapia y la radiación.• Trabajos publicados ha demostrado que la radiación

mejora muchas de las etapas necesarias para la generación de respuestas inmunitarias específicas.

Conclusiones• Varios grupos han informado de un control local

mejorado y de un control distante de la enfermedad cuando se agrega inmunoterapia a la radiación en diferentes tipos de tumores y animales.• la radiación puede mejorar la respuesta inmune

sistémica en el contexto metastásico, estudios clínicos adicionales están justificados para investigar el uso de la radiación combinada con inmunoterapia o radiosensitising inmunoterapia como modalidad de tratamiento definitivo con intención curativa.

•Gracias por su atención

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