UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE … · 2019-07-11 · ii...
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Factores de riesgo en pacientes bacteriémicos por enterobacterias carbapenem-resistentes del
Hospital Carlos Andrade Marín 2016-2018
Trabajo de investigación presentado como requisito previo para la obtención del título de
Bioquímico Clínico
Autor: Fausto Sebastián Cabezas Mera
Tutor: Dr. Jorge Aníbal Reyes Chacón
Quito DM, marzo, 2019
Cabezas Mera Fausto Sebastián (2019)
Factores de riesgos en pacientes bacteriémicos
por enterobacterias carbapenem- resistentes del
Hospital Carlos Andrade Marín 2016-2018.
Tutor: Dr. Jorge Reyes Chacón.
Trabajo de titulación, modalidad proyecto de
investigación para optar por el título profesional
de Bioquímico Clínico. Carrera de Bioquímica
Clínica QUITO :Universidad Central del Ecuador
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUIMICA CLINICA
Autorización de autoría Intelectual
Yo, Fausto Sebastián Cabezas Mera, con CI: 172341493-2, en calidad de autor del trabajo de
investigación titulado: “Factores de riesgos en pacientes bacteriémicos por enterobacterias
carbapenem-resistentes del Hospital Carlos Andrade Marín 2016-2018.”, autorizo a la
Universidad Central del Ecuador a hacer uso de todos los contenidos que me pertenecen o parte
de los que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5,6,8;19 y demás
pertenecientes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
También autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y publicación
de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo dispuesto en el Art.
144 de la Ley Orgánica de Educación Superior El autor declara que la obra objeto de la presente
autorización es original en su forma de expresión y no infringe el derecho de autor de terceros,
asumiendo la responsabilidad por cualquier reclamo, que pudiera presentarse por esta causa y
liberando a la Universidad de toda responsabilidad.
Quito, a los 28 días del mes de marzo de 2019
Fausto Sebastián Cabezas Mera
CI: 1723414932
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LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN
El presente estudio se realizó en las instalaciones del Hospital de Especialidades Carlos Andrade
Marín (HCAM) ubicado en la Avenida Universitaria y 18 de septiembre, en el sector de
Miraflores Bajo en la ciudad de Quito.
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DEDICATORIA
A:
Mis padres Narcisa y Fausto, por estar siempre presentes, quererme mucho, confiar
en mí y apoyarme incondicionalmente. Padre, Madre un infinito gracias por darme las
herramientas para mi futuro, todo esto se los debo a ustedes.
Mi hermana, Fátima por estar conmigo y apoyarme siempre, la quiero mucho.
Mi novia, Estefanía, por su compañía incondicional en todo momento.
Todos mis amigos, Diana, Heydi, Jaime, Silvana, Ángel, Josselyn, Carina, Juan,
Cecilia, Israel, Paola, Kevin, Miguel por compartir los buenos y malos momentos.
Toda mi familia, amigos y compañeros que no recordé al momento de escribir estas
líneas, ustedes saben quiénes son.
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AGRADECIMIENTOS
A Dios, por darme la oportunidad de vivir y guiarme en cada paso que doy, por
fortalecer mi espíritu e iluminar mis ideas y por haber puesto en mi camino a aquellas
personas que han sido mi soporte y compañía durante todo este periodo.
A mis padres y hermana porque son mis pilares fundamentales y por darme su apoyo
incondicional, pese a las adversidades e inconvenientes que se presentaron.
Al Dr. Jorge Reyes, por haberme confiado este proyecto, quien además de ser un
excelente docente, es una excelente persona y es un honor trabajar bajo su tutela que ha
reforzado mi interés por la microbiología.
Al Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín y a quienes forman parte del
Laboratorio Clínico especialmente el equipo de Microbiología Juan y Gabriela, por
permitirme realizar este proyecto y siempre mostrase dispuestos a ayudarme.
A la Facultad de Ciencias Químicas y a la Universidad Central del Ecuador, así como
a mis docentes quienes han formado parte de mi desarrollo personal y profesional.
viii
INDICE
CESIÓN DE DERECHOS DE AUTORÍA ............................................................................................................... II
CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR ................................................................................................... III
APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR PARTE DEL TRIBUNAL ...................................................................... IV
LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN. ........................................................................................... ..V
DEDICATORIA .................................................................................................................................................. VI
AGRADECIMIENTOS ........................................................................................................................................ VII
INDICE .......................................................................................................................................................... VIII
RESUMEN ...................................................................................................................................................... XII
ABSTRACT .................................................................................................................................................... XIII
CAPITULO I .................................................................................................................................................... 14
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................. 14
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ............................................................................................................................................ 14
1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ............................................................................................................................................... 15
1.3. PREGUNTAS DIRECTRICES......................................................................................................................................................... 16
1.4. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN ........................................................................................................................................... 16
1.4.1. Objetivo general ......................................................................................................................... 16
1.4.2. Objetivos específicos .................................................................................................................. 16
1.5. IMPORTANCIA Y JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................................................... 17
CAPITULO II ................................................................................................................................................... 19
MARCO TEÓRICO ........................................................................................................................................... 19
2.1. ANTECEDENTES ........................................................................................................................................................................ 19
2.2. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA ................................................................................................................................................... 21
2.2.1. Enterobacterias .......................................................................................................................... 21
2.2.1.1. Epidemiología de enterobacterias .........................................................................................................22
2.2.1.2. Klebsiella pneumoniae ..........................................................................................................................22
2.2.2. Antibióticos para tratar infecciones por enterobacterias y principales mecanismos de
resistencia 23
2.2.2.1. Carbapenems ............................................................................................................... ……………………..25
ix
2.2.3. Bacteriemia, sepsis y shock séptico ............................................................................................ 30
2.2.4. Bacteriemia por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) ...................................... 34
2.3. FUNDAMENTACIÓN LEGAL ....................................................................................................................................................... 35
2.4. HIPÓTESIS ................................................................................................................................................................................. 36
2.5. SISTEMA DE VARIABLES ............................................................................................................................................................ 36
CAPITULO III .................................................................................................................................................. 37
METODOLOGÍA ............................................................................................................................................. 37
3.1. DISEÑO DE INVESTIGACIÓN...................................................................................................................................................... 37
3.1.1. Enfoque ....................................................................................................................………………..37
3.1.2. Nivel ............................................................................................................................................ 37
3.1.3. Modalidad .................................................................................................................................. 37
3.2. POBLACIÓN Y MUESTRA ........................................................................................................................................................... 38
3.3. DISEÑO EXPERIMENTAL............................................................................................................................................................ 39
3.4. OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES ..................................................................................................................................... 40
3.5. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN Y PROCESAMIENTO DE DATOS ....................................................................... 43
3.6. CONSIDERACIONES BIOÉTICAS ................................................................................................................................................. 43
3.6.1. Autonomía .................................................................................................................................. 43
3.6.2. Beneficencia ............................................................................................................................... 43
3.6.3. Confidencialidad ......................................................................................................................... 43
3.6.4. Aleatorización equitativa de la muestra ..................................................................................... 44
3.6.5. Beneficios potenciales del estudio .............................................................................................. 44
3.6.6. Competencia ética y experticia del tutor e investigador ............................................................ 44
3.6.7. Declaración de ausencia de conflictos de Intereses .................................................................... 44
CAPITULO IV .................................................................................................................................................. 45
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ........................................................................................................ 45
4.1. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A BACTERIEMIA POR CRE ............................................................................... 45
4.1.1. Subpoblación adulta ................................................................................................................... 45
4.1.2. Subpoblación pediátrica ............................................................................................................. 47
4.2. FACTORES PREDICTORES DE MORTALIDAD DEBIDO A BACTERIEMIA POR CRE .......................................................... 48
4.2.1. Subpoblación adulta ................................................................................................................... 48
4.2.2. Subpoblación pediátrica ............................................................................................................. 50
4.3. MORTALIDAD Y SUPERVIVENCIA .............................................................................................................................................. 54
4.3.1. Análisis de Kaplan-Meier ............................................................................................................ 55
x
4.3.2. Regresión de Cox ........................................................................................................................ 59
4.4. ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS ................................................................................................................................................. 61
4.5. DISCUSIONES ............................................................................................................................................................................ 61
4.6. LIMITACIONES .......................................................................................................................................................................... 65
CAPITULO V ................................................................................................................................................... 66
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ......................................................................................................... 66
5.1. CONCLUSIONES ........................................................................................................................................................................ 66
5.2. RECOMENDACIONES ................................................................................................................................................................ 67
REFERENCIAS................................................................................................................................................. 69
ANEXOS ......................................................................................................................................................... 75
Tabla 1 Enterobacterias de importancia clínica........................................................................................................... 21
Tabla 2 Principales características microbiológicas de la familia Enterobacteriaceae ................................................ 22
Tabla 3 Localizaciones frecuentes de infección por enterobacterias ........................................................................... 22
Tabla 4 Espectro de los carbapenems disponibles ...................................................................................................... 27
Tabla 5 Indicaciones clínicas de ertapenem y doripenem aprobadas por la EMEA ..................................................... 30
Tabla 6 Escala APACHE II como predictor de mortalidad ............................................................................................. 33
Tabla 7 Correlación SOFA score y mortalidad hospitalaria .......................................................................................... 33
Tabla 8 Esquema de variables..................................................................................................................................... 36
Tabla 9 Datos de muestreo mediante métodos estadísticos ....................................................................................... 38
Tabla 10 Matriz de Operacionalización de variables ................................................................................................... 40
Tabla 11 Análisis univariado de factores de riesgo asociados a bacteriemia por CRE en adultos ............................... 46
Tabla 12 Análisis univariado de factores de riesgo asociados a bacteriemia por CRE en pediátricos ......................... 47
Tabla 13 Scores como predictores de mortalidad en pacientes ingresados a UCI ....................................................... 49
Tabla 14 Riesgo fatal en grupos etarios de adultos ..................................................................................................... 49
Tabla 15 Mortalidad a diferentes edades en pacientes pediátricos ............................................................................ 51
Tabla 16 Factores predictores de mortalidad en pacientes adultos bacteriémicos .................................................... 52
Tabla 17 Factores predictores de mortalidad en pacientes pediátricos bacteriémicos ............................................... 53
Tabla 18 Mortalidad en casos-controles y subpoblaciones ......................................................................................... 54
Tabla 19 Mortalidad cruda y mortalidad a 30 días ...................................................................................................... 54
Tabla 20 Estimación de Kaplan-Meier para adultos .................................................................................................... 55
Tabla 21 Estimación de Kaplan-Meier para pacientes pediátricos .............................................................................. 55
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Tabla 22 Estimación de Kaplan-Meier para adultos a 30 días ..................................................................................... 57
Tabla 23 Estimación de Kaplan-Meier para bacteriémicos pediátricos a 30 días ........................................................ 57
Tabla 24 Regresión de Cox en adultos y pediátricos .................................................................................................... 59
Tabla 25 Regresión de Cox en adultos y pediátricos a 30 días..................................................................................... 60
Figura 1 Desarrollo de la resistencia antibiótica: Una línea temporal de eventos clave 25
Figura 2 Estructura química de los carbapenémicos disponibles 26
Figura 3 Test de Hodge modificado 29
Figura 4 Criterios diagnósticos de sepsis (1992) 31
Figura 5 Criterios diagnósticos de sepsis (2001) 32
Figura 6 Quick SOFA (qSOFA) y criterios de shock séptico 34
Figura 7 Algoritmo de muestreo y subpoblaciones 45
Figura 8 Distribución de frecuencias pacientes adultos bacteriémicos por CRE 50
Figura 9 Distribución de frecuencias pacientes pediátricos bacteriémicos por CRE 51
Figura 10 Curva de supervivencia en bacteriémicos adultos 56
Figura 11 Curva de supervivencia en bacteriémicos pediátricos 56
Figura 12 Curva de supervivencia en bacteriémicos adultos a 30 días 58
Figura 13 Curva de supervivencia en bacteriémicos pediátricos a 30 días 58
Figura 14 Curva de riesgo en adultos bacteriémicos 59
Figura 15 Curva de riesgo en adultos bacteriémicos a 30 días 60
ANEXO A Glosario de términos y definiciones de variables ......................................................................................... 75
ANEXO B Árbol de problemas ...................................................................................................................................... 79
ANEXO C Escala APACHE-II de pronóstico del shock séptico........................................................................................ 79
ANEXO D Matriz de recolección de datos .................................................................................................................... 81
ANEXO E Aprobación del CESIH-HCAM ........................................................................................................................ 82
ANEXO F Certificado de viabilidad ética SEISH-UCE ..................................................................................................... 83
ANEXO G Declaración de confidencialidad .................................................................................................................. 84
ANEXO H Oficios de competencia ética y experticia del tutor e investigador ............................................................. 86
ANEXO I Cartas de ausencia de conflicto de intereses ................................................................................................. 88
ANEXO J Perfiles de resistencia para las cepas en estudio ........................................................................................... 90
xii
Factores de riesgo en pacientes bacteriémicos por enterobacterias carbapenem-resistentes del
Hospital Carlos Andrade Marín 2016-2018
Autor: Fausto Sebastián Cabezas Mera
Tutor: Dr. Jorge Aníbal Reyes Chacón
RESUMEN
Infecciones causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos son un problema de salud
pública asociado con altas tasas de mortalidad, largas estancias hospitalarias y crecientes costos de
atención médica. Se llevó a cabo un estudio de casos y controles para describir los factores de
riesgo en pacientes bacteriémicos por enterobacterias carbapenem-resistentes (CRE) en un
hospital de tercer de nivel y para determinar el impacto clínico en términos de mortalidad en dos
grupos: adultos y pediátricos. Los individuos considerados fueron seguidos hasta el alta médica o
la muerte. Las características demográficas, microbiológicas y clínicas se recogieron de las
historias clínicas. Se utilizaron estadísticas descriptivas, inferenciales y estimativas para analizar
la información. Se consideraron 111 pacientes bacteriémicos por CRE (casos) y 113 por CSE
(controles) diagnosticados entre mayo del 2016 y julio del 2018. La mortalidad a 30 días en los
casos fue de 51,9 % en adultos y 47,0 % en pediátricos. En cuanto a factores de riesgo en adultos
para contraer bacteriemia por CRE fueron: la edad, el género femenino, estancia hospitalaria >42
días, identificación de la bacteria causal >10 días, antecedentes de quimioterapia y radioterapia,
cáncer hematológico, presencia de catéter urinario, antibioticoterapia empírica, la exposición a
vancomicina y la exposición a carbapenémicos. Mientras que en pacientes pediátricos fueron la
identificación de la bacteria causal >10 días y exposición a betalactámico/inhibidores de β-
lactamasas. La identificación de la bacteria causal en ≤7 días en adultos y ≤6 días en pediátricos
representó un factor protector. Factores predictores de mortalidad fueron la edad, la edad >60
años, estancia hospitalaria, estancia en cuidados intensivos y presencia de catéter urinario.
Mientras que para pacientes pediátricos fueron la edad en meses y la estancia. El riesgo mortal a
30 días de una bacteriemia por CRE fue el triple. Este estudio proporciona datos valiosos
mortalidad en pacientes con bacteriemia, especialmente por CRE. Se determinó que la infección
por CRE es un predictor independiente y, por lo tanto, se deberían realizar campañas de
prevención y control en servicios con alta presencia de estos gérmenes
Palabras clave: RESISTENCIA A CARBAPENÉMICOS, ENTEROBACTERIAS,
FACTORES DE RIESGO, MORTALIDAD, ESTUDIO CASOS Y CONTROLES
Risk factors in bacteremic patients for carbapenem-resistant enterobacteria of the
Hospital Carlos Andrade Marín 2016-2018
Author: Fausto Sebastián Cabezas Mera
Tutor: Dr. Jorge Aníbal Reyes Chacón
ABSTRACT
Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae are a public health
problem associated with high mortality rates, long hospital stay and rising health care
costs. A case-control study was conducted to describe the risk factors in bacteremic
patients for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) in a third-level hospital and
to determine the clinical impact in terms of mortality in two groups: adult and pediatric.
The individuals considered were followed to medical discharge or death. Demographic,
microbiological and clinical characteristics were collected from medical records.
Descriptive, inferential and estimated statistics were used to analyse the information.
111 bacteremic patients per CRE (cases) and 113 per CSE (controls) diagnosed between
May 2016 and July 2018 were considered. The 30-day mortality in the cases was 51.9%
in adults and 47.0% in pediatrics. As for risk, factors in adults for contracting CRE
bacteremia were age, female gender, hospital stay >42 days, isolation of causal bacteria
>10 days, history of chemotherapy and radiation therapy, hematologic cancer, presence
of urinary catheter, empirical antibiotic therapy, vantomycin exposure and exposure to
carbapenems. While in pediatric patients were isolation of causal bacteria >10 days and
exposure to betalactam / inhibitors of β-lactamases. The isolation of causative bacteria
on -31 days in adults and d6 days in pediatrics represented a protective factor. Predicting
factors for mortality were age, age >60 years, hospital day, intensive care stay. and
presence of urinary catheter. While for pediatric patients were age in months and length
of stay. The mortal risk at 30 days of a CRE bacteremia was triple. This study provides
valuable data on risk factors and their impact on mortality in patients with bactannia,
especially from CRE. Also determined that CRE infection is an independent predictor of
crude and 30-day modality and, therefore, campaigns should be carried out to prevent
and control in services with a high presence of these germs.
Key words: CARBAPENEM-RESISTANT ENTEROBACTERIACEAE, RISK
FACTORS, MORTALITY, CASE-CONTROL STUDY.
14
CAPITULO I
INTRODUCCIÓN
1.1. Planteamiento del problema
Según el Sistema de Vigilancia AMR1 Global, GLASS, (Global AMR Surveillance System)
fundado por OMS (Organización Mundial de la Salud), los principales patógenos con alta
resistencia a los antibióticos son, en su mayoría, enterobacterias tales como: Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp. y Shigella spp., estos microorganismos, denominados
enterobacterias resistentes a carbapenémicos o CRE (por sus siglas en inglés) por producir enzimas
capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, inhibidores de β-lactamasas y
carbapenémicos, limitando las opciones terapéuticas, de modo que quedan pocos antibióticos
eficaces para el tratamiento de infecciones, como colistina, tigeciclina, aminoglucósidos,
polimixinas y fosfomicina, muchos de ellos son utilizados como último recurso debido a que su
eficacia no es muy alta y pueden ser citotóxicos, y además de que la disponibilidad no es amplia,
especialmente en instalaciones de bajos recursos.
En algunos países, como Israel, Grecia y Colombia, las CRE son endémicas mientras que otros,
como, Australia, Nueva Zelanda, y Canadá continúan reportando casos de CRE importados, en
ambos casos con un patógeno en común K. pneumoniae productora de KPC (Kp-KPC), donde
según indican el microorganismo afecta principalmente a personas internadas en hospitales, en
particular cuando la estancia hospitalaria es larga, convirtiendo al establecimiento reservorios de
pacientes colonizados (Daikos, y otros, 2009). En América Latina, en una publicación que formó
parte del Estudio de Monitoreo de la Resistencia Antimicrobiana (SMART, por sus siglas en
inglés) realizado en varios centros de salud, han evaluado la susceptibilidad de bacterias
gramnegativas en infecciones intraabdominales encontrando que principales patógenos
productores de carbapenemasas en Latinoamérica son K. pneumoniae y casos esporádicos E. coli,
cuyo tasa de casos reportados ha experimentado una elevación alarmante, cosa que fue confirmado
por Rossi (2016) quien además indica Latinoamérica tiene el mayor número de CRE aislados en
comparación con países fuera del continente Americano (García, Astocondor, & Banda, 2012).
1 AMR: Antimicrobial Resistance
15
La transmisión de las CRE ocurre al entrar en contacto con personas infectada o colonizadas,
particularmente el entorno de atención médica; afectan especialmente a personas
inmunocomprometidas, con enfermedades comorbilidades o que tienen dispositivos invasivos
(catéter venoso central, ventilación aérea). Las zonas de infección pueden ser en el pulmón
(neumonía), torrente sanguíneo (bacteriemia), heridas, etc. (Muñoz-Price, y otros, 2013)
A partir del primer reporte de una CRE, en 1996, la Organización Panamericana de la Salud
(OPS) decidió crear la Red Latinoamericana de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos
(REDLAVRA) para obtener datos microbiológicos a tiempo, confiables, y reproducibles para
mejorar la atención del paciente y fortalecer la vigilancia epidemiológica de la resistencia a
antibióticos de este tipo de gérmenes.
Vélez y colaboradores (2014), en su estudio sobre factores de riesgo predictores de mortalidad
por infecciones por CRE realizado en el HCAM, afirma que existe una prevalencia de CRE .Pese
a la existencia de la Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana (REDNARBEC), en el
país no se conoce a ciencia cierta el panorama completo de la resistencia antimicrobiana y por ende
limita o minimiza las acciones para controlar las infecciones causadas por CRE y obviamente su
transmisión a otras personas.
Por ello, el interés de este trabajo es iniciar el estudio de la situación de la resistencia bacteriana
frente a los antibióticos en el HCAM, desarrollando registros actualizados de las frecuencias con
la que se presentan a las CRE y conocer los factores de riesgos asociados a mortalidad de las
infecciones del torrente sanguíneo (bacteriemia), mejorando así la atención al paciente.
1.2. Formulación del problema
Los microorganismos que más se asocian a infecciones nosocomiales son las enterobacterias
resistentes a carbapenémicos (CRE), las mismas que se relacionan con altos índices de mortalidad
o, se han informado valores de 25-75%, en el caso de infecciones y de incluso 50% en pacientes
con bacteriemias. Este problema es debido a las escasas opciones terapéuticas de estas infecciones,
limitadas a colistina y tigeciclina (Tzouvelekis, 2012). Las infecciones causadas por CRE no
muestran especificidad por un órgano o tejido; sin embargo, factores de riesgo como larga estancia
hospitalaria, estadía en UCI, inmunosupresión, terapia antimicrobiana previa, recepción de
trasplantes y presencia de dispositivos invasivos tales como catéteres venosos centrales y
16
ventilación mecánica, han sido asociados a la adquisición, especialmente cuando la infección
ocurre en sangre (bacteriemia) y a más de las complicaciones que genera, los costos y la estancia
hospitalaria son altas (Vera-Leiva, et al., 2017). Más aún, no conocemos si en nuestro ámbito los
factores de riesgo para desarrollar esta infección y para un pronóstico desfavorable tienen un rol
similar a los previamente descritos en la literatura médica. En vista de la situación el, siguiente
trabajo busca identificar ¿Cuáles son factores de riesgo asociados a mortalidad en pacientes con
bacteriemia causada por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE), durante el periodo
2016-2018 en el Hospital Carlos Andrade Marín de Quito?
1.3. Preguntas directrices
¿Cuáles son los factores de riesgo asociados a mortalidad en los pacientes bacteriémicos o
sépticos por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE)?
¿Cuál es el patrón de resistencia y sensibilidad de las enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE), puntualizando más en K. pneumoniae?
1.4. Objetivos de la investigación
1.4.1. Objetivo general
Identificar factores de riesgo en pacientes con bacteriemia y sepsis causadas por enterobacterias
resistentes a carbapenémicos (CRE) del Hospital Carlos Andrade Marín durante el periodo 2016-
2018.
1.4.2. Objetivos específicos
Analizar los factores de riesgo asociados a mortalidad en los pacientes bacteriémicos o sépticos
por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE)
Evaluar los factores de riesgo en los pacientes bacteriémicos o sépticos para contraer
enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE)
Describir la sensibilidad y resistencia antibiótica de las enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE), especialmente de K. pneumoniae
17
1.5. Importancia y justificación
La resistencia bacteriana es un problema de salud mundial y creciente, a tal punto cada vez más
existe reportes de casos de infecciones bacterianas asociada, sobre todo, a la asistencia sanitaria
(nosocomiales) y también comunitaria. Las enterobacterias resistentes a carbapenemasas (CRE)
son el subgrupo de enterobacterias con mayor reporte de AMR alrededor del mundo, donde el
principal patógeno es K. pneumoniae y en menor grado, E. coli, (Vélez, y otros, 2014). En vista de
ello la OMS, se esfuerza por obtener e integrar los datos sobre resistencia antimicrobiana usando
GLASS y la Red Latinoamericana de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos
(REDLAVRA), a pesar de ello, no se conoce lo suficiente sobre epidemiología y clínica para
determinar la magnitud de la resistencia bacteriana en humanos, situación que amenaza la
capacidad terapéutica para dichas infecciosas bacterianas, resultando en una patología prolongada,
en discapacidad y muerte, además colateralmente repercute en el costo de la atención médica
(World Health Organization, 2017).
En los países en vías de desarrollo, como Ecuador, pese a la existencia de REDNARBEC (Red
Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana), es limitada la información sobre la prescripción
y uso de antibióticos, los factores que predisponen la adquisición de una infección bacteriana, así
como la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados. En el país las enterobacterias
resistentes a carbapenémicos (CRE), en su mayoría se relacionan estrechamente con la asistencia
sanitaria, siendo los hospitales de gran categoría, principalmente, los que sufren la aparición de
cepas multirresistentes, sobre todo CRE; los afectados son los pacientes cuya estancia hospitalaria
es larga, aquellos que poseen dispositivos invasivos (como catéter venoso central), cirugías de alta
complejidad, pacientes pertenecientes a UCI (unidad de cuidados intensivos), adultos mayores,
etc.
Dada la importancia de este problema, son pocas las investigaciones existentes sobre la
resistencia bacteriana en el Ecuador tanto a nivel regional como nacional por ello nace la necesidad
de realizar un estudio retrospectivo sobre el perfil de resistencia microbiana en infecciones de
pacientes hospitalizados, desarrollar estrategias de diagnóstico y terapéuticas para garantizar el
tratamiento oportuno y eficaz de las infecciones causadas por dichos organismos e implementar
mejores medidas de control de infecciones para contener su diseminación para de esta manera
18
sugerir al médico un tratamiento empírico con antibióticos adecuados y eficaces, optimizando
recursos y reduciendo costos económicos por mayor estancia hospitalaria debido a complicaciones
por infecciones bacterianas, mejorando así la atención al paciente.
19
CAPITULO II
MARCO TEÓRICO
2.1. Antecedentes
En estudios similares las infecciones causadas por enterobacterias carbapenem-resistentes
(CRE, por sus siglas en inglés) no muestran especificidad por un órgano o tejido, aunque cuando
se evalúan los factores de riesgo para su adquisición, la exposición a la atención médica y los
antimicrobianos se encuentran entre los riesgos más relevantes. Patel y colaboradores (2008)
encontraron que las infecciones invasivas por K. pneumoniae resistente a carbapenémicos se
asociaron independientemente con trasplantes de órganos o de células madre recientes, ventilación
mecánica, exposición a antimicrobianos y mayor duración de la estancia cuando se compara con
pacientes con K. pneumoniae susceptibles a carbapenémicos (Patel, Huprikar, Factor, Jenkins, &
Calfee, 2008). Otros factores de riesgo asociados incluyen el estado funcional deficiente y la
estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Es de destacar que el uso de varias clases de
antimicrobianos se ha asociado con la presencia o infección de CRE, incluidos carbapenémicos,
cefalosporinas, fluoroquinolonas y vancomicina (Wiener-Well, y otros, 2010)
Cuando los resultados para los pacientes con CRE se comparan con los de los pacientes con
enterobacterias sensibles a carbapenémicos (CSE, por sus siglas en ingles), la resistencia se ha
asociado de forma independiente con un aumento de la mortalidad. La edad, la ventilación
mecánica, la malignidad, la enfermedad cardíaca y la estancia en UCI se han asociado con una
mayor mortalidad entre aquellos con infecciones por CRE, mientras que la eliminación del foco
de infección (por ejemplo, extracción del catéter, desbridamiento o drenaje) se asoció de forma
independiente con la supervivencia (Daikos, y otros, 2009).
Aunque se ha relacionado una mayor mortalidad en pacientes infectados con CRE que con
cepas CSE no se han identificado factores de virulencia específicos asociados con CRE.
Los pacientes infectados con CRE tienen altas tasas de mortalidad, con 30% de mortalidad para
aquellos con infecciones no bacteriémicas y 70% de mortalidad para aquellos con infecciones del
torrente sanguíneo o trasplantes de hígado. Infecciones por CRE fueron poco comunes en los
Estados Unidos hasta 1992, y desde entonces, la incidencia ha aumentado dramáticamente. En
20
2012, el 3,9% de los hospitales de cuidados intensivos de corta estancia informaron al menos una
infección por CRE asociada a la asistencia sanitaria, mientras que el 17,8% de los hospitales de
cuidados intensivos a largo plazo informaron al menos una de esas infecciones (Perez & Van Duin,
2013).
Para contraer una infección por CRE, una persona debe estar expuesta a estos
microorganismos. Las CRE a menudo se transmiten de persona a persona en entornos de atención
médica a través del contacto con personas infectadas o colonizadas, en particular el contacto con
heridas o heces. Las CRE puede causar infecciones a aquellos pacientes que tienen un sistema
inmune comprometido o a través de dispositivos médicos como catéteres intravenosos, catéteres
urinarios o heridas causadas por lesiones o cirugía e incluso se han propagado durante CPRE
(colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) (CDC, 2015).
Mientras tanto en el Ecuador, Velez y cols (2014). hallaron que los principales factores de
riesgo predictores de mortalidad en infecciones por CRE fueron: género femenino, días de
hospitalización, ingreso a UCI y la principal infección fue neumonía. Los factores que tuvieron
una relación estadísticamente significativa con el aumento de mortalidad atribuida a infección por
CRE fueron: el aislamiento de 2 o más bacterias de una misma muestra, presencia de sepsis o
choque séptico y puntuación APACHE II > o = a 24 puntos. Otros factores como: la administración
de antibióticos previos al desarrollo de la infección, uso previo de quinolonas, cefalosporinas o
carbapenémicos, se asociaron a mayor mortalidad pero sin significancia estadística; igual la
presencia de comorbilidades, con o sin inmunodepresión no mostraron influencia estadística
importante en la mortalidad final (Vélez, y otros, 2014).
Los carbapenémicos se han utilizado como el tratamiento de "última línea" para las infecciones
causadas por enterobacterias resistentes, incluidas las que producen ß-lactamasas de espectro
extendido (βLEE). Sin embargo, las CRE generalmente producen carbapenemasas, que son
enzimas que desactivan los carbapenémicos y la mayoría de los otros antibióticos ß-lactámicos
incluidas cefalosporinas de cuarta generación. A pesar de esta creciente, el tratamiento más óptimo
para las infecciones CRE no ha sido establecido de forma amplia. Sin embargo, las opciones de
tratamiento actuales incluyen el uso de agentes más antiguos, como tigeciclina, polimixinas,
fosfomicina y aminoglucósidos, estos últimos que rara vez se han utilizado debido a problemas de
21
eficacia y/o toxicidad. La aplicación de estos protocolos terapéuticos en infecciones por CRE se
asocia con resultados deficientes y alta mortalidad (Morrill, Pogue, Kaye, & LaPlante, 2015).
2.2. Fundamentación teórica
2.2.1. Enterobacterias
La familia Enterobacteriaceae constituye un grupo heterogéneo de bacterias gramnegativas.
Nombradas inicialmente por su localización habitual como saprófitos en el aparato digestivo,
aunque actualmente se tratan de gérmenes ubicuos, encontrándose de forma universal en el suelo,
el agua y la vegetación, así como formando parte de la microbiota intestinal normal de muchos
animales además del hombre. Escherichia coli, el microorganismo más prevalente de esta familia,
es una de las bacterias modélicas de estudio. En la tabla 1 se detallan los géneros y las especies de
enterobacterias con importancia clínica, mientras que en la tabla 2 se resumen las principales
características.
Tabla 1 Enterobacterias de importancia clínica
Género Especies
Escherichia coli, alberti, alvei
Klebsiella pneumoniae, oxytoca, granulomatis
Salmonella Choleraesuis
Enterobacter aerogenes, cloacae, aglomerans
Serratia Marcescens
Citrobacter freundii, amalonaticus, diversus
Yersinia pestis, enterocolitica, pseudotuberculosis
Proteus mirabilis, vulgaris
Morganella Morganii
Shigella dysenterii, flexneri, sonnei
Plesiomonas Shillegoides
(Puerta-García & Mateos-Rodríguez, 2010)
22
Aerobios no esporulados que pueden crecer en anaerobiosis (anaerobios facultativos)
Reducción de nitratos a nitritos (con algunas excepciones)
Fermentadores de glucosa a ácido con producción de gas o sin ella
Oxidasa-negativos, a excepción de Plesiomonas
Productores de catalasa
Crecimiento desfavorable en presencia de NaCl
Móviles por flagelos peritricos
No formadores de esporas
Tabla 2 Principales características microbiológicas de la familia Enterobacteriaceae
(Puerta-García & Mateos-Rodríguez, 2010)
2.2.1.1. Epidemiología de enterobacterias
En individuos hospitalizados o inmunodeprimidos (incluyendo alcohólicos y diabéticos),
especialmente los que reciben antibioticoterapia, hay colonización por enterobacterias, obviando
el tubo digestivo, la orofaringe, el aparato genitourinario y la piel. En estas circunstancias es
frecuente la infección por estas bacterias. La proporción de aislados multirresistentes se ha
incrementado continuamente, de modo que casi todos los nosocomiales, y muchos de los
adquiridos en la comunidad, son ahora resistentes a varias familias de antibióticos.
En los últimos años se ha producido un incremento de estas infecciones en nuestros hospitales
favorecidas por diversos factores como: el uso cada vez mayor de técnicas diagnósticas y
terapéuticas agresivas (dispositivos intravasculares, endoscopias, múltiples intervenciones
quirúrgicas), uso prolongado de potentes inmunosupresores especialmente corticoides y las
estancias hospitalarias prolongadas, entre otros.
Tabla 3 Localizaciones frecuentes de infección por enterobacterias
Localización Enterobacterias más frecuentes
Sistema nervioso central Escherichia
Tracto respiratorio inferior Klebsiella, Enterobacter, Escherichia
Torrente sanguíneo Escherichia, Klebsiella, Enterobacter
Tracto digestivo Salmonella, Shigella, Escherichia, Yersinia
Tracto urinario Escherichia, Proteus, Klebsiella, Morganella
2.2.1.2. Klebsiella pneumoniae
(Puerta-García & Mateos-Rodríguez, 2010)
El género Klebsiella está constituido por K. pneumoniae, K. oxytoca y K. granulomatis.
Fermentan lactosa, la mayoría produce colonias mucosas en cultivo debido a la producción
23
abundante de polisacárido capsular y todas son inmóviles. Indol negativas y pueden crecer en KCN
y utilizar citrato como única fuente de carbono.
K. pneumoniae es capaz de producir ITU y neumonía en personas aparentemente sanas, aunque
casi todas las infecciones son intrahospitalarias o en pacientes con enfermedades subyacentes. Se
asocia con tendencia a la formación de abscesos, cavitación, empiema y adherencias pleurales. La
mortalidad es alta. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo se presenta como neumonía
bacteriémica en pacientes no inmunodeprimidos. Casi todos los pacientes con enfermedad
pulmonar por este patógeno presentan una bronconeumonía o una bronquitis de carácter
nosocomiales.
El género Klebsiella ocupa el segundo lugar en la incidencia, después de E. coli, como causa
de bacteriemia por gramnegativos. Además de su resistencia natural a la ampicilina y a la
carbenicilina, son multirresistentes a una variedad de antibióticos. La transmisión de plásmidos R
les confiere una resistencia farmacológica creciente a las cefalosporinas (hasta de cuarta
generación) y a los aminoglucósidos. En los últimos años se ha producido un aumento alarmante
en los aislamientos de cepas productoras de βLEE, de cepas CRE e incluso de cepas resistentes a
la colistina (Puerta-García & Mateos-Rodríguez, 2010).
El grupo denominado Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasas (KPC) se ha
diseminado mundialmente y es el de mayor relevancia clínica ya que sus múltiples variantes
enzimáticas pueden ser transmitidas a diferentes especies como Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, Salmonella spp, Serratia spp y Enterobacter spp (De Sanctis, y otros, 2018).
2.2.2. Antibióticos para tratar infecciones por enterobacterias y principales mecanismos de
resistencia
El descubrimiento de los antibióticos revolucionó el mundo mejorando el tratamiento de las
enfermedades infecciosas y transformando lo que hasta entonces eran enfermedades mortales en
problemas de salud tratables. Este hecho supuso un antes y un después en la medicina, por lo que
a la época previa al uso de los antibióticos se la conoce como era pre-antibiótica (Mohr, 2016)
Gracias a la capacidad de los antibióticos de controlar las enfermedades infecciosas, la
medicina y cirugía han conseguido desarrollarse hasta alcanzar grandes logros como la capacidad
de realizar operaciones quirúrgicas complicadas (trasplantes, cirugías cardiacas, etc.) y
24
tratamientos quimioterápicos; también ha mejorado y prolongado la calidad de vida de individuos
inmunosuprimidos y/o con enfermedades crónicas (diabéticos, artritis reumatoide, enfermos de
SIDA, etc.). Todo ello ha promovido el aumento de la esperanza de vida, que al principio del siglo
XX se situaba en torno a unos 56 años y que actualmente se sitúa alrededor de los 80 años (Ventola,
2015).
Después de la introducción de los antibióticos en la práctica clínica se pensaba que las
infecciones serían historia, por lo que se descuidó su pauta de administración, empleándose de
forma masiva tanto en medicina humana como veterinaria. Sin embargo, de manera casi
simultánea a su descubrimiento, se observó que las bacterias eran capaces de desarrollar
mecanismos que las hacían resistentes a los antibióticos (Ventola, 2015). En general, la mayoría
de los genes que codifican esos mecanismos de resistencia están presentes de forma natural en la
naturaleza, por lo que el uso de los antibióticos conduce inevitablemente a la aparición de
resistencias (Collignon, 2013). De tal manera que cuando se lanzaba al mercado un nuevo
antibiótico pasaba poco tiempo hasta que se detectaban las primeras cepas resistentes como se
indica en la Figura 1. Sin embargo, pese a que la resistencia antimicrobiana es un proceso evolutivo
natural, el abuso e incorrecta utilización de los antibióticos en medicina humana, veterinaria y en
agricultura, ha favorecido y acelerado de manera drástica el desarrollo, selección y la evolución de
la resistencia (Collignon, 2013).
La rápida diseminación de los mecanismos de resistencia antimicrobiana junto con la baja
disponibilidad de nuevos antibióticos, ha cambiado completamente la situación de la medicina
actual, retornándonos a la época donde la mortalidad por enfermedades infecciosas era elevada.
Este aumento de la mortalidad junto con el incremento de los costes médicos convierte a la
resistencia a los antibióticos en una de las mayores amenazas para la Salud Pública a nivel mundial,
pues pone en peligro todos los avances conseguidos por la medicina moderna (Dodds, 2017).
25
Figura 1 Desarrollo de la resistencia antibiótica: Una línea temporal de eventos clave
2.2.2.1. Carbapenems
Tomado de Ventola (2015)
Los carbapenémicos o carbapenems son antibióticos β-lactámicos provistos de amplio espectro
y de mayor resistencia a β-lactamasas. Comunes en tratamiento empírico y monoterapia, de
numerosas infecciones nosocomiales graves y en terapéutica dirigida para bacterias gramnegativas
multirresistentes. Los carbapenems difieren en su actividad antimicrobiana la cual determina las
indicaciones terapéuticas de cada uno.
26
La asociación imipenem/cilastatina fue el primer carbapenémicos autorizado por la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA, por sus siglas en inglés) en terapéutica humana en1985,
España 1987). Posteriormente, se introdujo el meropenem en 1994, el ertapenem en 2001 y en
julio de 2008 el doripenem (Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-
Sanchez, 2010).
Figura 2 Estructura química de los carbapenémicos disponibles
Tomado de Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-Sánchez (2010)
2.2.2.1.1. Espectro antimicrobiano
Son antibióticos de amplio espectro, el mismo que es determinado por: la capacidad de
penetración a la pared de gramnegativos, la alta afinidad a las PBP y la elevada resistencia por
βLEE.
En general, el espectro coincide como se muestra en la Tabla 4 aunque hay matices y
diferencias en cuanto a su actividad comparada expresada como CIM (µg/ml). Los 4 son activos
frente a anaerobios con ligeras variaciones. Imipenem es ligeramente superior a meropenem en
grampositivos y ligeramente inferior en gramnegativos excepto Acinetobacter spp. Ertapenem se
diferencia por su actividad marginal frente a P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y otros bacilos
gramnegativos no fermentadores. Doripenem es superior al resto frente a Clostridium spp.,
incluido Clostridium difficile y a ertapenem en Bacteroides del grupo fragilis (Fresnadillo
Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-Sanchez, 2010).
27
Tabla 4 Espectro de los carbapenems disponibles
Grampositivos Gramnegativos
Aerobios y facultativos S. aureus SM
Estafilococos coagulasa negativa SM
S. pneumoniae
S. pyogenes
Estreptococos viridans
E. faecalis*
Listeria monocytogenes
Rhodococcus equi
Corynebacterium spp.
Erysipelothrix rhusiopathiae
Bacillus spp.
Nocardia asteroides
Tsukamurella paurometabola
Actinomadura madurae
Streptomyces griseus Gardnerella vaginalis
Enterobacterias
Acinetobacter spp.
P. aeruginosa
Pseudomonas spp.
Burkholderia cepacia
Achromobacter spp.
Roseomonas spp.
Pasteurella multocida
Aeromonas spp.
Vibrio cholerae
Brucella spp.
Neisseria spp.
H. influenzae
Moraxella spp.
Bordetella bronchiseptica
Legionella pneumophila
Microaerófilos Campylobacter jejuni C. fetus
Helicobacter pylori
Capnocytophaga spp.
Anaerobios Cocos gramnegativos
Clostridium spp.
C. difficile C. perfringens
Acinomyces spp.
Lactobacillus spp.
Propionibacterium spp. Eubacterium spp.
Bacteroides grupo fragilis
Prevotella/Porphyromonas
F. nucleatum
Veillonella spp.
*Solo imipenem y doripenem
(Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-Sanchez, 2010)
2.2.2.1.2. Mecanismo de acción
Son bactericidas que inhiben la síntesis de la pared celular mediante la unión a las proteínas
ligadoras de penicilina (PBP, por sus siglas en inglés). Para acceder a las PBP deben cruzar la
pared celular, lo que es fácil en grampositivos, pero más complicado en gramnegativos, pero lo
logran gracias a sus características estructurales que les permiten el paso a través de porinas de la
membrana externa. Se presenta una elevada afinidad por PBP de alto peso molecular (1a, 1b, 2 y
3). La pared celular se debilita y la bacteria normalmente se lisa. El poder bactericida es rápido y
dependiente del tiempo.
28
2.2.2.1.3. Mecanismos de resistencia
La resistencia en enterobacterias es el resultado de la adquisición de la capacidad de producir
carbapenemasas de la clase B, A e incluso D (OXA-48 en K. pneumoniae), aunque en general
necesita la asociación de alteraciones en la permeabilidad y/o en la acumulación (Poulakou &
Giamarellou, 2008). En E. coli modificadas genéticamente la producción de carbapenemasas
cromosómicas de la clase A (IMI-1, NMC-A) no se traduce en aumentos significativos de CMI,
hecho que sugiere la necesidad de asociación de otros mecanismos (Mushtaq, Ge, & Livermore,
2004). También se ha descrito como consecuencia de la pérdida de porinas inespecíficas por
mutación asociada a hiperproducción de β-lactamasas de la clase C (AmpC), producción de AmpC
de origen plasmídico o de βLEE. La lenta penetración de los carbapenémicos permiten que la gran
cantidad de β-lactamasas presentes en el espacio periplásmico las destruyeran impidiendo su
fijación a las PBP (Poulakou & Giamarellou, 2008).
Como se ha comentado, el aislamiento de enterobacterias carbapenem-resistentes está
surgiendo como un problema nosocomial de alta importancia, lo que hace necesaria la detección
y, sobre todo, el control de estas cepas para evitar su diseminación. Las cepas que presentan estas
características se deben estudiar fenotípicamente mediante el test de Hodge modificado, y
posteriormente confirmadas con el estudio genotípico mediante PCR que se considera la prueba
de referencia. Para realizar el test de Hodge modificado, se siembra en agar Mueller-Hinton una
suspensión 0,5 McFarland de E. coli ATCC 25922, se coloca un disco de ertapenem o meropenem
en el centro y se estría la cepa problema desde el disco hasta el borde de la placa. Se incuba de 18
a 24 horas.
29
Figura 3 Test de Hodge modificado
Tomado de Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-Sánchez (2010)
Si se observa una deformación o un crecimiento dentro del halo de inhibición se considera
positivo y, por tanto, la cepa es productora de carbapenemasas como se observa en la Figura 3. El
test de Hodge sólo detecta la presencia de carbapenemasas. La identificación de las diferentes
clases moleculares (A, B y D) se realiza mediante PCR de los genes codificantes. Es importante
hacer constar en que la cepa en estudio es productora de carbapenemasas, sugiriendo vigilar la
evolución clínica por la posibilidad de un fracaso de la terapia implementada.
2.2.2.1.4. Indicaciones clínicas
Por el amplio espectro y particulares características farmacocinéticas, imipenem y meropenem
son los indicados para tratar infecciones nosocomiales graves. Son los antibióticos de primera
elección en el tratamiento empírico de infecciones en las que se sospecha la implicación de cepas
multirresistentes. También son de elección en infecciones polibacterianas o mixtas.
Numerosos estudios clínicos han dado la fe de efectividad de ambos, bien en monoterapia o
asociados a otros antimicrobianos, en el tratamiento nosocomial de bacteriemias y sepsis,
infecciones graves de piel y tejidos blandos, infecciones osteoarticulares, infecciones
intraabdominales (no de origen comunitario), ITUs complicadas, infecciones ginecológicas
complicadas, y en neumonía nosocomial grave (Fresnadillo Martínez, García-García, García-
30
Sánchez, & García-Sanchez, 2010). Las indicaciones aprobadas por la EMEA para doripenem y
ertapenem figuran en la tabla 5 por que tienen un espectro más reducido (ertapenem) o encontrarse
todavía en ensayos clínicos (doripenem).
Tabla 5 Indicaciones clínicas de ertapenem y doripenem aprobadas por la EMEA
Ertapenem Doripenem
Neumonía adquirida en la comunidad (NAC)
Infecciones intraabdominales
Infecciones ginecológicas agudas
Infecciones del pie diabético que afectan a la piel y
tejidos blandos
Profilaxis de infecciones en herida quirúrgica
después de cirugía colorrectal en adultos
Infecciones intraabdominales complicadas
Infecciones urinarias complicadas, incluyendo
pielonefritis
Neumonía nosocomial (incluida la asociada a
ventilación mecánica)
(Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, & García-Sanchez, 2010)
Para evitar el desarrollo de resistencias, no deben utilizarse en profilaxis quirúrgica al haber
otras alternativas con menor espectro, igual eficacia y más económicas.
No se ha establecido su eficacia en el tratamiento de las neumonías adquiridas en la comunidad
producidas por S. pneumoniae resistentes a penicilina, ni en las infecciones de pie diabético
asociadas a osteomielitis. Tampoco se ha establecido su eficacia como profilaxis en intervenciones
que superen las 4 h. Aunque es un antibiótico de diagnóstico hospitalario, constituye una
alternativa para los pacientes subsidiarios de tratamiento parenteral ambulatorio por su buena
tolerancia y su cómoda dosificación (Fresnadillo Martínez, García-García, García-Sánchez, &
García-Sanchez, 2010).
2.2.3. Bacteriemia, sepsis y shock séptico.
Las definiciones de sepsis y shock séptico han ido cambiando paulatinamente y para su
entendimiento debemos conocer algunos antecedentes históricos.
En 1992 se definió la sepsis como una respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) asociada a un
proceso infeccioso. Este SRIS también puede ser debido a una patología de carácter no infeccioso
tales como quemaduras, politraumatismos o pancreatitis y para su diagnóstico se requiere la
presencia de al menos dos de los criterios que se citan en la figura 4.
31
Consenso del American College of chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine (1992)
Frecuencia cardíaca
Temperatura corporal
Criterios diagnósticos
SEPSIS GRAVE Si se asocia a una disfunción orgánica, hipoperfusión (lactato >2 mmol/l) o hipotensión (presión arterial sistólica <90 mmHg).
SHOCK SÉPTICO Si la hipotensión se mantiene a pesar de una adecuada reanimación con fluidos.
Figura 4 Criterios diagnósticos de sepsis (1992)
Tomado de Áviles García, Figueira Iglesias, Agrifoglio Rotaeche, & Sánchez Sánchez (2018)
En el 2001 se reafirmaron las definiciones y se reconsideró la no exigencia de por lo menos dos
criterios de SRIS sino de algunos de los criterios citados en la figura 5.
SEPSIS
< 4000/mm3
>12000/mm3 > 20 rpm
< 32 mmHg
Leucocitos Frecuencia
respiratoria o PCO2
> 90 lpm
> 38°C o < 36°C
32
Disminución del relleno capilar
Lactato >2 mmol/l
Perfusión tisular
Hiperbilirrubinemia
Íleo paralitico
Trombocitopenia
Elevaciòn creatinina sérica
Coagulopatías
Indice Cárdiaco (IC) > 3,5
Oliguria
Presión arterial >90 mmHg
SvO2 >70 %
Hemodinámica
Figura 5 Criterios diagnósticos de sepsis (2001)
Tomado de Áviles García, Figueira Iglesias, Agrifoglio Rotaeche, & Sánchez Sánchez (2018)
Con las definiciones de estas dos Conferencias, gran número de pacientes hospitalizados
cumplían criterios de SRIS y no cursaban un proceso infeccioso.
Balance hidrico positivo
Hiperglucemia sin diabetes
Alteraciones mentales
Edemas Elevación de PCR
y PCT
FC >90 lpm
FR <30 rpm Presencia celulas
inmaduras (>10%)
Fiebre
Hipotermia Leucocitosis o
leucopenia
Infección documentada o sospechada
Inflamación
SEPSIS Criterios
Conferencia internacional 2001
33
Para el 2016 se definió la sepsis como «síndrome clínico caracterizado por una disfunción
orgánica que pone en peligro la homeostasis y es secundaria a una respuesta anormal y exagerada
del huésped frente a una infección». Con esta nueva definición se énfasis en la necesidad de hacer
un reconocimiento adecuado e iniciar un tratamiento correcto y temprano, para lo cual se hace uso
de diferentes scores y criterios clínicos entre los cuales destacan: SRIS, SOFA (Sequential Organ
failure Assessment) y APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II), estos
sistemas de score son usados como predictores de mortalidad como se muestra en las tablas 6 y 7,
los valores son calculados en base a variables fisiológicas detalladas en el ANEXO C.
Tabla 6 Escala APACHE II como predictor de
mortalidad
Interpretación del score
Puntuación Mortalidad (%)
0-4 4
5-9 8
10-14 15
15-19 25
20-24 40
25-29 55
30-34 75
>34 85 (Salgado López & Rodríguez Pascual, 2007)
Tabla 7 Correlación SOFA score y mortalidad
hospitalaria
SOFA score Mortality
0-6 <10 %
7-9 15-20%
10-12 40-50%
13-14 50-60%
15 >80%
15-24 >90% (Lopes-Ferreira, Peres-Bota, Bross, Vincent, & Mélot, 2001)
El término «sepsis grave» desaparece al ser reiterado. El shock séptico se precisa entonces
como una subcategoría de la sepsis en la que las alteraciones circulatorias y del metabolismo
celular son suficientes como para aumentar considerablemente la mortalidad y que cumple ciertos
criterios clínicos: Hipotensión arterial mantenida a pesar de una fluidoterapia, soporte con
fármacos vasopresores y estado de hiperlactacidemia; tal y como se ilustra en la figura 6 bajo el
score qSOFA. (Áviles García, Figueira Iglesias, Agrifoglio Rotaeche, & Sánchez Sánchez, 2018)
34
Figura 6 Quick SOFA (qSOFA) y criterios de shock séptico
Tomado de Avilés García, Figueira Iglesias, Agrifoglio Rotaeche, & Sánchez Sánchez (2018)
No es necesaria la invasión del sistema circulatorio por parte de los microorganismos
(bacteriemia). La mayoría de las veces es suficiente con su presencia en una región anatómica
localizada o bien por la acción de diversas sustancias derivadas de los mismos: las endotoxinas o
lipopolisacáridos de las membranas de gramnegativas, diversas exotoxinas y determinados
fragmentos de las membranas de grampositivos son importantes factores capaces de desencadenar
por sí mismos una sepsis (Áviles García, Figueira Iglesias, Agrifoglio Rotaeche, & Sánchez
Sánchez, 2018)
La bacteriemia es la presencia de bacterias en sangre probado con hemocultivos positivos.
Puede producirse espontáneamente, durante la infección de determinados tejidos, por el uso de
dispositivos como sondas o catéteres, o después de procedimientos odontológicos, digestivos, la
curación de una herida u otras maniobras. La bacteriemia puede causar infecciones “metastásicas”,
como endocarditis, en especial en pacientes con anomalías de las válvulas cardíacas. La
bacteriemia transitoria suele ser asintomática, aunque pueden aparecer picos febriles. El desarrollo
de otros síntomas generalmente exterioriza que puede haber una infección más grave y ser la
antesala de un shock séptico (Tunkel, 2018).
2.2.4. Bacteriemia por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE)
La bacteriemia por gramnegativos secundaria a una infección suele proceder del aparato
digestivo, o del aparato urogenital, o de la piel en los pacientes ulcerados por decúbito
generalmente encamados prolongados. Individuos con enfermedades crónicas e
inmunocomprometidos tienen un riesgo aumentado de este tipo de bacteriemia. Si una infección
abdominal causa bacteriemia, es muy probable que el causal sea gramnegativo. Si la bacteriemia
35
está causada por una infección ubicada por encima del diafragma, la causa más probable es un
grampositivo (Tunkel, 2018).
Las CRE se caracterizan por generar un amplio espectro de infecciones, siendo la bacteriemia
y la neumonía las más comunes. Su prevalencia se ha incrementado dramáticamente: en un reporte
reciente, El CDC notificó que en Estados Unidos la proporción de CRE fue del 1,2% en el año
2001 y aumentó a l 4,2% para el 2011 (CDC, 2013). La mortalidad atribuible a este tipo de
infecciones varía entre el 18 y el 60%, siendo más elevada en pacientes con bacteriemia (Satlin,
Jenkins, & Walsh, 2014).
La emergencia de resistencia a carbapenems puede surgir como una combinación de
mecanismos. La producción de carbapenemasas es una verdadera amenaza a la salud pública, pues
conllevan una alta mortalidad y limitadas opciones de tratamiento efectivo para pacientes con
infecciones graves por enterobacterias multirresistentes. Esto ha motivado la necesidad de
combinar antibióticos con diferentes mecanismos de acción y de resistencia (Qureshi, y otros,
2012).
2.3. Fundamentación legal
La presente investigación por llevarse a cabo en el HCAM, siendo esta una casa de salud
pública de tercer nivel, puede fundamentarse en:
Título II, capitulo II, sección séptima, artículo 32 de la Constitución de Ecuador en el que
se menciona “La salud es un derecho que garantiza el estado, y el acceso a la atención
integral de salud”, es decir, es un derecho fundamental de las personas y una condición
esencial del desarrollo de los pueblos. (Asamblea, 2008)
Título II, capitulo III, sección primera, artículos 35 y 36 de la Constitución del Ecuador:
Es un derecho de las personas parte del grupo de atención prioritaria como lo son los
adultos mayores, niños, niñas, adolescentes, mujeres embarazadas, personas con
discapacidad y quienes padezcan de enfermedades catastróficas a recibir atención de
calidad, gratuita y especializada de salud, así como el acceso gratuito de medicinas.
(Asamblea, 2008)
Mientras que, de acuerdo a la actual ley orgánica de Salud del Ecuador se habla del derecho
36
a la salud y su protección, en su Capítulo I, Artículos: 1 al 3.
Por último, el Título II, en los artículos del 61 al 68 de la Ley Orgánica de Salud, se
menciona la prevención y control y vigilancia epidemiológica de enfermedades sobre todo
de las transmisibles.
2.4. Hipótesis
Hi: La presencia de ciertas características y condiciones clínicas constituyen factores de riesgo
que aumentan la mortalidad en pacientes con bacteriemia por CRE
Ho: La presencia de ciertas características y condiciones clínicas no constituyen factores de
riesgo que aumentan la mortalidad en pacientes con bacteriemia por CRE
2.5. Sistema de variables
Se ha tomado en cuenta varias variables de las hipótesis de trabajo y estas son las siguientes:
Tabla 8 Esquema de variables
VARIABLES
DEPENDIENTE INDEPENDIENTE
Bacteriemia por enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE)
Variables demográficas, historia hospitalaria,
morbilidades, fuente de la bacteriemia,
terapia empírica, exposición a familias de
antibióticos como terapia empírica, índice de
gravedad de enfermedad, variables
microbiológicas (antibiograma) , mortalidad
y supervivencia
Elaborada por Cabezas F.
Se detallarán con mayor minuciosidad cada variable en la sección que corresponde a
“Operacionalización de variables” mediante un matriz pertinente.
37
CAPITULO III
METODOLOGÍA
3.1. Diseño de investigación
3.1.1. Enfoque
Se aplicó una investigación tipo cualitativa y cuantitativa: de carácter cualitativo debido a que
se identificó y describió un problema específico en su entorno natural; y de carácter cuantitativo
por cuanto se obtuvo parámetros que cuantifican la presencia y la magnitud de asociación entre un
factor y el evento resultado mediante probabilidad. Su interpretación es en términos de las veces
más de riesgo que tiene un individuo de enfermar o morir cuando estuvo expuesto al factor, en
comparación con aquellos no expuestos.
3.1.2. Nivel
La investigación, se realizó de la siguiente manera:
Analítico, porque aborda el nivel de profundidad de un fenómeno u objeto de estudio, para
obtener nuevos datos que pueden formular con mayor exactitud las interrogantes de la
investigación.
Observacional, porque permite realizar un sondeo y obtener una idea general muy orientada de
lo que interesa al propósito de la investigación
Longitudinal, porque desarrolló durante un "período" definido de tiempo y supuso trabajar con
dos grupos informativos de la misma población.
La investigación realizada en este trabajo fue de tipo observacional, longitudinal, retrospectivo
lo cual permitirá conocer factores de riesgos involucrados y su impacto en la mortalidad de
pacientes con bacteriemia por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) en el Hospital
Carlos Andrade Marín (HCAM) de la ciudad de Quito mediante la utilización del programa SPSS
v.24 para el año 2019.
3.1.3. Modalidad
El presente trabajo se enmarcó en la investigación documental bibliográfica donde el análisis
de investigación se apoyó de trabajos previos, información y datos divulgados en varias fuentes
bibliográficas.
38
3.2. Población y muestra
En este análisis se investigó a pacientes que, durante el período de presentaron bacteriemias
por CRE y CSE.
Las muestras calculadas para el estudio corresponden a 117 casos y 117 para controles, es decir
un control por cada caso. Los valores fueron calculados a partir del universo total (427 aislamientos
en hemocultivos de CRE y CSE), 40 % prevalencia de CRE, con un nivel de confianza del 95% y
un margen de error del 5% (Tabla 9).
Tabla 9 Datos de muestreo mediante métodos estadísticos
Para optimizar el análisis de los datos recogidos tanto para casos y controles se dividió en dos
subpoblaciones limitadas por grupos etarios claramente definidos. De igual manera se descartaron
10 individuos (6 casos y 4 controles) con desenlace desconocido, traslado a casas de salud de
convenio y por alta voluntaria. Para más detalles véase la figura 17.
Para el análisis microbiológico de las cepas en estudio se identificaron 113 resistentes (CRE),
141 sensibles (CSE) y solo 1 cepa con resistencia intermedia a meropenem, todas las cepas fueron
39
identificadas2 y testeadas para MIC3 en el equipo VITEK® 2. Para el criterio de resistencias se
utilizó la guía del EUCAST versión 8.1 publicada en mayo del 2018.
3.3. Diseño experimental
Estudio observacional, retrospectivo de casos y controles, de base hospitalaria. La obtención
de información para el análisis será a partir de la información que se pueda recabar de las HCUs
almacenadas en los servidores del Sistema AS400 del Hospital Carlos Andrade Marín.
Criterios de inclusión: Pacientes con bacteriemias y sepsis causadas por enterobacterias
Criterios de exclusión: Patógenos distintos a enterobacterias, falta de antibiograma, falta de
datos clínicos, CRE aisladas de otras muestras diferentes a sangre, desenlace desconocido,
transferencias a otras casas de salud, alta voluntaria
Casos: Pacientes con hemocultivo(s) positivos para CRE.
Controles: Pacientes con hemocultivo(s) positivos para CSE
2 Tarjetas de identificación VITEK® GN 3 Tarjetas para el análisis de la susceptibilidad antimicrobiana VITEK® 2 AST
40
3.4. Operacionalización de variables
Se identificaron las variables, dimensión, indicadores, unidades de medida y tipo de variable todas verificables en las HCUs
almacenadas en el sistema AS400 del HCAM
Tabla 10 Matriz de Operacionalización de variables
VARIABLES DIMENSIÓN INDICADORES UNIDAD(ES) TIPO
Demográficas Edad Años cumplidos 0 – 3 años (días)
8 - X años
Continua
Género Masculino o Femenino M o F Nominal
Historia hospitalaria Procedencia Origen del paciente Servicio hospitalario Nominal
Hospitalización durante la bacteriemia Duración de la
hospitalización
Días Continua
Estancia en UCI Atención en UCI Sí o No Nominal
Duración de la
hospitalización
Días Discreta
Morbilidades EPOC Presencia o ausencia SI o NO Nominal
Enfermedad cardiovascular Nominal
Enfermedad cerebrovascular Nominal
Trastornos neurológicos Nominal
Cáncer de órganos solidos Nominal
Cáncer hematológico Nominal
Diabetes Nominal
Esplenectomía Nominal
Enfermedad renal Nominal
Enfermedad hepática Nominal
VIH/Inmunodeficiencia Nominal
41
Trasplante Nominal
Cirugía Nominal
Corticoides/Inmunosupresores Nominal
Quimioterapia/Radioterapia Nominal
Fuente de la bacteriemia Dispositivos biliares Presencia o ausencia SI o NO Nominal
Catéteres venosos centrales Nominal
Drenajes quirúrgicos Nominal
Tubo nasogástrico o SOG Nominal
Catéteres urinarios Nominal
Endoscopia Nominal
Ventilación mecánica invasiva Nominal
Diálisis Nominal
Nutrición parenteral total Nominal
Gastrostomía Nominal
Catéteres arteriales Nominal
Catéteres umbilical4 Nominal
Piel y tejidos blancos (quemados) Nominal
IMPLANTOFIX Nominal
Índices de gravedad5 CHARLSON Gravedad de la enfermedad
y estimación de mortalidad
0-6 Discreta
SOFA 0-24 Discreta
APACHE II Puntos enteros Continua
TISS 28 Puntos enteros Continua
Terapia empírica Exposición a terapia empírica Expuesto o no expuesto SI o NO Nominal
Exposición a betalactámico + IβL Nominal
4 Solo en subpoblación caso-control de 0-3 años 5 Solo para los individuos que estuvieron en UCI
42
Exposición a carbapenémicos Nominal
Exposición a aminoglucósidos Nominal
Exposición a fluoroquinolonas Nominal
Exposición a cefalosporinas Nominal
Exposición a vancomicina Nominal
Mortalidad y
supervivencia
Desenlace Fallecimiento o posterior
alta
Fallecimiento (F) o no
(A)
Nominal
Supervivencia después del diagnóstico clínico Tiempo de supervivencia
después del diagnóstico
clínico
Días Continua
Variables
microbiológicas
Respuesta a carbapenémicos Resistencia a imipenem
Resistencia a meropenem
Resistencia a ertapenem
CRE o CSE Nominal
Respuesta a antibióticos de amplio espectro Resistencia a amikacina
Resistencia a cefepime
Resistencia a colistina
Resistencia a tigeciclina
Resistente o sensible Nominal
Hemocultivo Tiempo de hemocultivo
positivo
Días Discreta
Identificación de la bacteria causal Tiempo de aislamiento Días Continua
Elaborado por Cabezas F.
43
3.5. Técnicas e instrumentos de recolección y procesamiento de datos
Se recolectaron datos de las HCUs almacenadas en el sistema AS400 del HCAM con accesos
previamente autorizados y bajo una estricta confidencialidad. Se registraron datos que
correspondían a las variables en estudio tanto para casos y controles durante el periodo en el
periodo mayo 2016 a julio 2018 en una hoja electrónica de EXCEL adaptada con macros para
optimizar la recolección de datos como se detalla en el ANEXO D
Para el procesamiento de datos se transfirió las bases de datos creadas al programa estadístico
SPSS v.24 donde se cifraron de acuerdo a la necesidad de sus análisis. Para evaluar cada uno
factores en estudio se utilizó estadística inferencial en modelos univariados, es decir tablas de
contingencia, Odds ratio (OR), prueba de Chi-cuadrado, prueba exacta de Fisher y pruebas de
normalidad (t de Student, U de Mann-Whitney y d de Cohen) que se expresaron como significancia
estadística bilateral (valor p). Para el análisis de mortalidad y supervivencia se utilizó estadística
estimativa como tablas de mortalidad, análisis de Kaplan-Meier y regresiones de Cox para estimar
riesgos mediante Hazard ratio (HR). Para el estudio de los aspectos microbiológicos se utilizó
estadística descriptiva: media, desviación estándar y frecuencias.
3.6. Consideraciones bioéticas
3.6.1. Autonomía
Se contó con el permiso de la Coordinación de Investigación y del Comité de Ética de
Investigación en Seres Humanos (CEISH-HCAM) del Hospital Carlos Andrade Marín, donde se
va a desarrolló la investigación, como también del Subcomité de Ética de Investigación en Seres
Humanos de la Universidad Central del Ecuador (SEISH-UCE). Ambos documentos detallados en
los anexos E y F respectivamente.
3.6.2. Beneficencia
Evaluación e identificación de factores de riesgos lo que permitirá obtener información
estadística para prever adecuadas y oportunas estrategias terapéuticas, aportando al hospital de
datos confiables con el fin de lograr disminuir la alta mortalidad asociada a estos patógenos.
3.6.3. Confidencialidad
La información obtenida del sistema de información del HCAM de las personas que
intervendrán en el presente estudio será manejada a través de accesos autorizados por lo tanto se
44
hará uso de un sistema de codificación de solamente conocimiento para los investigadores lo que
se garantiza absoluta confidencialidad. Se detalla en el Anexo G
3.6.4. Aleatorización equitativa de la muestra
Las muestras calculadas para el estudio corresponden a 117 casos y 117 para controles, es decir
un control por cada caso. Los valores fueron calculados a partir del universo total (427 aislamientos
en sangre de CRE y CSE), 40 % prevalencia de CRE, con un nivel de confianza del 95% y un
margen de error del 5%.
Para el muestreo se usó métodos estadísticos basado en una herramienta proporcionada por el
hospital tanto no hubo discriminación de ninguna índole. Véase 3.2. Población y Muestra
3.6.5. Beneficios potenciales del estudio
Se identificaron los siguientes beneficios potenciales:
Directos: Profesionales del Hospital Carlos Andrade Marín con datos estadísticos que ayudarán
en la toma de decisiones.
Indirectos: Pacientes quienes van a recibir una atención acorde a los resultados obtenidos en el
estudio con lo que se pretende mejorar el diagnóstico y tratamiento para disminuir los riesgos
potenciales, contribuyendo a la disminución de la mortalidad asociado a estos patógenos.
3.6.6. Competencia ética y experticia del tutor e investigador
Oficios del investigador y tutor. Véase Anexos H
3.6.7. Declaración de ausencia de conflictos de Intereses
Cartas del investigador y tutor. Véase Anexos I
45
Adultos
11 - 83 años n= 77
Pediátricos
0 - 3 años n= 34
Descartados:6
n =111
CASOS (CRE) n=117
Resistentes a MEM
Adultos
8 - 86 años n= 88
Pediátricos
0 - 3 años n= 25
Descartados: 4
n=113
CONTROLES (CSE) n=117
Sensibles a MEM
CAPITULO IV
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Los pacientes que presentaron hemocultivos positivos para enterobacterias resistentes a
meropenem se consideraron como casos (CRE) mientras que para los controles se tomó en cuenta
a los hemocultivos positivos para enterobacterias sensibles a meropenem (CSE). Véase figura 7.
Figura 7 Algoritmo de muestreo y subpoblaciones
Elaborado por Cabezas F.
4.1. Factores de riesgo asociados a bacteriemia por CRE
4.1.1. Subpoblación adulta
En el análisis univariado en adultos, las variables que alcanzaron significación estadística
(p≤0.05) fueron: la edad (p<0.001), el género femenino OR 2.724 (1.431-5.186), la estancia
hospitalaria mayor a 42 días OR 2.204 (1.056-4.599), la identificación de la bacteria causal mayor
a 10 días OR 2.735 (1.079-5.227), antecedentes de quimioterapia y radioterapia OR 3.538 (1.799-
6.959), antecedentes de cáncer hematológico OR 3.415 (1.722-6.771), la presencia de catéter
urinario OR 2.006 (1.073-3-749), antibioticoterapia empírica OR 2.297 (1.089-4.845), la
exposición a vancomicina OR 3.372 (1.143-9.946) y la exposición a carbapenémicos OR 2.456
(1.091-5.530).
IC 95% 5 % error Razón 1:1
Prevalencia 40 % CRE
N=427
Hemocultivos positivos para enterobacterias
46
La edad (media ± SD) en los casos fue de 48±19 años mientras que para los controles fue de
59±21 años, estadísticamente diferentes entre sí (t de Student). La diferencia fue moderada entre
ambos grupos basado en el valor d de Cohen6 que fue igual a 0.5497
La identificación de la bacteria causal en 7 o menos días OR 0.389 (0.191-0.794) p<0.05
representó un factor protector.
Variables como esplenectomía, antecedentes de injertos de piel o xenoinjertos (quemados),
condición de trasplantado, enfermedad hepática, trastornos neurológicos, EPOC,
VIH/inmunodeficiencias, dispositivos biliares, uso de Implantofix catéter arterial, endoscopia,
gastrostomía, exposición a fluoroquinolonas no se muestran en la tabla 11 por el bajo porcentaje
de individuos que presentaron estas características y por ende su bajo impacto en el estudio.
Tabla 11 Análisis univariado de factores de riesgo asociados a bacteriemia por CRE en adultos
CRE (n = 77) CSE (n = 88)
IC 95%
VARIABLE No. % No. %
P OR LI LS
EDAD (años), media ± SD * 48 ± 19 59 ± 21 0,000
MUJERES 40 51,9 25 28,4 0,003 2,724 1,431 5,186
ESTANCIA HOSPITALARIA (días), mediana, IQR ** 30 14-46 26 17-36 0,212
ESTANCIA HOSPITALARIA MAYOR A 42 DIAS 24 31,2 15 17,0 0,043*** 2,204 1,056 4,599
HOSPITALIZACIÓN PREVIA **** 33 42,86 42 47,73 0,683 0,821 0,444 1,52
IDENTIFICACIÓN BACTERIANA > 10 DIAS 21 27,3 12 13,6 0,047 2,375 1,079 5,227
ESTANCIA UCI 61 79,2 60 68,2 0,155 1,779 0,875 3,619
QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA 38 49,4 19 21,6 0,000 3,538 1,799 6,959
CANCER HEMATOLOGICO 36 46,8 18 20,5 0,001 3,415 1,722 6,771
CIRUGIA 37 48,1 36 40,9 0,445 1,336 0,721 2,476
DIABETES 15 19,5 14 15,9 0,692 1,279 0,573 2,854
CORTICOIDES INMUNOSUPRESORES 28 36,4 29 33,0 0,768 1,163 0,611 2,211
ENFERMEDAD RENAL 12 15,6 23 26,1 0,127 0,522 0,240 1,136
CANCER ORGANOS SOLIDOS 10 13,0 25 28,4 0,026 0,376 0,167 0,845
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 21 27,3 47 53,4 0,001 0,327 0,170 0,629
CATETER URINARIO 49 63,6 41 46,6 0,042 2,006 1,073 3,749
NPT 12 15,6 11 12,5 0,730 1,292 0,535 3,123
TUBO NASOGASTRICO 18 23,4 27 30,7 0,381 0,689 0,344 1,382
6 Medida del tamaño del efecto como diferencia de medias. 7d≥0.20 no hay diferencia
0.20 <d <0.50 diferencia pequeña
0.50 <d <0.80 diferencia moderada
d≤0.80 gran diferencia
47
DRENAJE QUIRURGICO 14 18,2 24 27,3 0,231 0,593 0,281 1,249
VMI 23 29,9 45 51,1 0,009 0,407 0,214 0,774
CVC 21 27,3 45 51,1 0,003 0,358 0,187 0,688
TRATAMIENTO EMPIRICO 64 83,1 60 68,2 0,042 2,297 1,089 4,845
EXPOSICION VANCOMICINA 13 16,9 5 5,7 0,025*** 3,372 1,143 9,946
EXPOSICION CARBAPENEMICO 20 26,0 11 12,5 0,044 2,456 1,091 5,530
EXPOSICION BETALACTAMICOS 59 76,6 57 64,8 0,124*** 1,783 0,898 3,538
EXPOSICION BETALACTAMICO + IBL 52 67,5 48 54,5 0,110*** 1,733 0,918 3,272
EXPOSICION AMINOGLUCOSIDO 13 16,9 13 14,8 0,875 1,172 0,507 2,709
FACTOR PROTECTOR
IDENTIFICACIÓN BACTERIANA EN ≤7 DIAS 49 63,6 72 81,8 0,014 0,389 0,191 0,794
SD: Desviación estándar IQR: Rango Intercuartil P: significación bilateral
OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior NPT: Nutrición Parenteral Total VMI: Ventilación Mecánica Invasiva CVC: Catéter Venoso Central IBL: Inhibidor de β- lactamasas
*Para valor de p : t de Student, U de Mann-Whitney
**Para valor de p : U de Mann-Whitney
***Para valor de p : Exacta de Fisher
**** Se consideró un tiempo de 12 meses anteriores
Elaborado por Cabezas F.
4.1.2. Subpoblación pediátrica
Para los pacientes pediátricos, las variables estadísticamente significativas fueron:
identificación de la bacteria causal mayor a 10 días OR 3.563 (1.141-11.121) y exposición a
betalactámico/inhibidores de β-lactamasas OR 6.519 (1.637-25.950). Mientras que la presencia de
catéter umbilical OR 4.000 (0.990-16.162) alcanzó un valor de p = 0.068 (prueba exacta de Fisher).
La identificación de la bacteria causal en 6 o menos días OR 0.225 (0.074-0.680, p<0.05)
representó un factor protector.
Enfermedad hepática, exposición a corticoides e inmunosupresores, enfermedad
cerebrovascular, trastornos neurológicos, enfermedad renal, catéter arterial, drenaje quirúrgico,
catéter urinario, gastrostomía, endoscopia, exposición a carbapenémicos, exposición a
aminoglucósidos, exposición a vancomicina y exposición a colistina no tuvieron mayor impacto
en el estudio por lo tanto no fueron considerados en la tabla 12.
Tabla 12 Análisis univariado de factores de riesgo asociados a bacteriemia por CRE en pediátricos
VARIABLE CRE (n = 34) CSE (n = 25)
P OR IC 95%
No. % No. % LI LS
EDAD (meses), mediana , IQR ** 12 2-21 0,160
MUJERES 17 50,00 9 36,00 0,421 1,778 0,617 5,120
48
ESTANCIA HOSPITALARIA (días), mediana, IQR ** 34 12-56 0,386
IDENTIFICACION MAYOR A 10 DIAS 18 52,94 6 24,00 0,049 3,563 1,141 11,121
CIRUGIA 17 50,00 8 32,00 0,264 2,125 0,724 6,233
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 17 50,00 11 44,00 0,848 1,273 0,451 3,590
PREMATURIDAD 15 44,12 10 40,00 0,752 1,184 0,415 3,378
CATETER UMBILICAL 12 35,29 3 12,00 0,068*** 4,000 0,990 16,162
NUTRICION PARENTERAL TOTAL 23 67,65 11 44,00 0,121 2,661 0,915 7,740
VENTILACION MECANICA INVASIVA 24 70,59 14 56,00 0,378 1,886 0,640 5,556
CATETER VENOSO CENTRAL 17 50,00 13 52,00 1,000 0,923 0,328 2,594
TUBO NASOGASTRICO 25 73,53 21 84,00 0,521 0,529 0,142 1,967
TRATAMIENTO_EMPIRICO 21 61,76 16 64,00 1,000 0,909 0,312 2,650
EXPOSICION BETALACTAMICO + IBL 16 47,06 3 12,00 0,010 6,519 1,637 25,950
EXPOSICION BETALACTAMICOS 20 58,82 14 56,00 1,000 1,122 0,395 3,189
FACTOR PROTECTOR
IDENTIFICACION EN SEIS O MENOS DIAS 11 14,3 17 19,3 0,014 0,225 0,074 0,680
SD: Desviación estándar IQR: Rango Intercuartil P: significación bilateral OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior IBL: Inhibidor de β-lactamasas
*Para valor de p : t de Student, U de Mann-Whitney
**Para valor de p : U de Mann-Whitney
***Para valor de p : Exacta de Fisher
Elaborado por Cabezas F.
4.2. Factores predictores de mortalidad debido a bacteriemia por CRE
4.2.1. Subpoblación adulta
Las variables significativamente estadísticas fueron: la edad (p<0.001), la edad mayor a 60
años OR 8.311 (2.800-24.672), estancia hospitalaria (p<0.05), estancia en cuidados intensivos OR
13.289 (3.330-53.036) y presencia de catéter urinario OR 3.195 (1.203-8.485). Mientras que el
antecedente de enfermedad cardiovascular OR 3.188 (0.950-10.700) alcanzó un valor de p=0.066
(prueba exacta de Fisher).
La edad (media ± SD) de los fallecidos debido a bacteriemia por CRE (n=49) fue de 53±18
años mientras que para los sobrevivientes (n=28) fue de 38±16 años, estadísticamente diferentes
entre sí (t de Student). Se evidenció gran diferencia entre fallecidos y sobrevivientes basado en el
valor d de Cohen que fue igual a 0.880.
Para los pacientes ingresados a UCI (n=121, p<0.001), especialmente debido bacteriemia por
CRE (n=61), el 75,4% falleció en contraste con los pacientes ingresados a UCI debido a
bacteriemia por CSE(n=60) donde el 31,6% tuvo desenlace fatal. De los scores evaluados
APACHE II (n=45, p>0.01), SOFA (n=42, p<0.05), TISS-28 (n=38, p=0.987) y CHARLSON
(n=7, p=0.230) se encontró que score APACHE II mayor a diez OR 14.571 (1.315-161.418) y
49
score SOFA mayor a nueve OR 5.333 (1.095-25.985) pueden ser considerados como factores
predictores de mortalidad por bacteriemia debido a CRE. Véase tabla 13.
Tabla 13 Scores como predictores de mortalidad en pacientes ingresados a UCI
CRE (n=61) Solo CRE
SCORE P VARIABLE Fallecidos
(n = 46)
Sobrevivientes
(n = 15)
P
OR IC 95%
No. % No. % LI LS
APACHE II 0,001 APACHE II >10 34 55,74 7 11,48 0,042 14,571 1,315 161,418
SOFA 0,016 SOFA > 9 24 39,34 3 4,92 0,049*** 5,333 1,095 25,985
TISS-28 0,987 TISS-28 > 19 20 32,79 8 13,11 0,912 0,625 0,108 3,608
CHARLSON 0,203 CHARLSON > 3 4 6,56 0 0,00 0,876
P: significación bilateral OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior APACHE-II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II SOFA: Sequential Organ Failure Assessment TISS-28:Therapeutic and Intervention Scoring System -28
***Para valor de p : Exacta de Fisher
Elaborado por Cabezas F.
Cuando la identificación de la bacteria causal es mayor a 10 días OR 2.779 (1.260-6.131) puede
ser considerada un factor predictor (p=0.066), mientras que cuando es en 10 o menos días
representa un factor protector OR 0.360 (0.163-0.794) independiente de la causalidad.
Para identificar la edad con mayor riesgo fatal por bacteriemia debido a CRE se realizó una
distribución de frecuencias por rangos (figura 8), donde el grupo etario con mayor riesgo fueron
los adultos mayores a 60 años, OR 5,747 (p>0.05). En la tabla 14 se detallan los rangos evaluados.
Tabla 14 Riesgo fatal en grupos etarios de adultos
CRE Solo CRE CSE CRE con CSE
VARIABLE (años)
Fallecidos Sobrevivientes Fallecidos Sobrevivientes
(n = 49) (n = 28) p OR (n = 23) (n = 65) p OR
No. % No. % No. % No. %
EDAD ≤ 40 13 26,53 18 64,29 0,003 0,201 4 17,39 15 23,08 0,14 0,562
EDAD 41 -50 0 0,00 7 25,00 0,085 3 13,04 12 18,46 0,029
EDAD 51 -60 16 32,65 4 14,29 0,134 2,909 3 13,04 7 10,77 0,028 2,672
EDAD > 60 20 40,82 3 10,71 0,012 5,747 16 69,57 38 58,46 0,55 1,268
P: significación bilateral OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior
Elaborado por Cabezas F.
50
Figura 8 Distribución de frecuencias pacientes adultos bacteriémicos por CRE
4.2.2. Subpoblación pediátrica
Para los individuos pediátricos las variables con significación estadística fueron: la edad en
meses y la estancia hospitalaria. Mientras que la presencia de catéter venoso central OR 4.643
(1.057-20-385) y la antibioticoterapia empírica OR 4.000 (0.925-17.302) alcanzaron un valor de
p=0.080 (prueba exacta de Fisher).
La edad (meses, media ± SD) de los fallecidos debido a bacteriemia por CRE (n=20) fue de
3±2 meses mientras que para los sobrevivientes (n=14) fue de 21±7 meses, estadísticamente
diferentes entre sí (t de Student). Se evidenció una muy marcada diferencia entre fallecidos y
sobrevivientes, por lo que no se utilizó ninguna prueba estadística.
Cuando se comparan casos y controles (CRE y CSE) se incluyen las siguientes variables:
prematuridad OR 6.621 (2.064-21.240) y tubo nasogástrico OR 4.737 (0.984-8.121). Las
presencias de nutrición parenteral total OR 2.872 (0.985-8.374) y de catéter umbilical OR 3.618
(0.996-13.152) alcanzaron valores de p=0.067 y p=0.072 (prueba exacta de Fisher)
respetivamente.
51
La identificación de la bacteria causal en 7 o menos días representó un factor protector
independiente de la causa de la bacteriemia. La evidencia estadística que lo sustenta son OR 0.263
(0.090-0.774) y p=0.027
Para pacientes pediátricos, no se encontró una edad en meses con un riesgo considerable (figura
9), pero se evaluaron distintos rangos de edad detalladas en la tabla 15.
Tabla 15 Mortalidad a diferentes edades en pacientes pediátricos
CRE SOLO CRE CSE CRE con CSE
VARIABLE (meses)
Fallecidos (n = 20)
Sobrevivientes (n = 14)
P
Fallecidos (n = 10)
Sobrevivientes (n = 15)
P
No. % No. % No. % No. %
EDAD > 12 0 0,00 9 64,29 0,000 0 0,00 12 80,00 0,000
SIEDAD 6-12 2 10,00 5 35,71 0,163 2 20,00 3 20,00 0,300
EDAD ≤ 6 18 90,00 0 0,00 0,000 8 80,00 0 0,00 0,000
Elaborado por Cabezas F.
Figura 9 Distribución de frecuencias pacientes pediátricos bacteriémicos por CRE
Se detallan las variables analizadas para ambas subpoblaciones en las tablas 14 y 15.
52
Tabla 16 Factores predictores de mortalidad en pacientes adultos bacteriémicos
CRE Solo CRE CSE CRE con CSE
VARIABLE Fallecidos Sobrevivientes IC 95% Fallecidos Sobrevivientes IC 95%
(n = 49) (n = 28) P OR (n = 23) (n = 65) P OR No. % No. % LI LS No. % No. % LI LS
EDAD (años), media ± SD * 53 ± 18 38 ± 16
0,000 62 ± 20 57 ± 26
0,000 48 ± 19 59 ± 21
EDAD MAYOR A 60 AÑOS 20 40,82 3 10,71 0,012 5,747 1,526 21,647 16 69,57 38 58,46 0,550 1,268 0,684 2,351
ESTANCIA HOSPITALARIA (días), mediana, IQR **
24 8-41
30
37
14
15-60 0,014
21 13-29 28 19-37 0,212
- 46 26 16 - 35
IDENTIFICACION MAYOR A 10 DIAS 17 34,69 4 14,29 0,066*** 3,188 0,950 10,700 4 17,39 8 12,31 0,017 2,779 1,260 6,131
ESTANCIA UCI 8 46 75,41 15 24,59 0,000 13,289 3,330 53,036 19 31,67 41 68,33 0,000 6,135 2,536 14,841
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 17 34,69 4 14,29 0,066*** 3,188 0,950 10,700 13 56,52 34 52,31 1,000 1,034 0,553 1,931
CORTICOIDES INMUNOSUPRESORES*** 21 42,86 7 25,00 0,144 2,250 0,807 6,275 9 39,13 20 30,77 0,101 1,746 0,913 3,338
CANCER HEMATOLOGICO 24 48,98 12 42,86 0,779 1,280 0,503 3,260 4 17,39 14 21,54 0,181*** 1,640 0,851 3,158
QUIMIOTERAPIA RADIOTERAPIA 24 48,98 14 50,00 1,000 0,960 0,379 2,430 5 21,74 14 21,54 0,190*** 1,566 0,820 2,989
CIRUGIA 22 44,90 15 53,57 0,620 0,706 0,278 1,793 4 17,39 32 49,23 0,091 0,553 0,295 1,038
CATETER URINARIO 36 73,47 13 46,43 0,033 3,195 1,203 8,485 14 60,87 27 41,54 0,001 3,011 1,575 5,757
VMI 17 34,69 6 21,43 0,335 1,948 0,663 5,721 13 56,52 32 49,23 1,000 1,034 0,553 1,931
CVC 13 26,53 8 28,57 1,000 0,903 0,320 2,545 8 34,78 37 56,92 0,019 0,439 0,229 0,842
TUBO NASOGASTRICO 10 20,41 8 28,57 0,593 0,641 0,219 1,878 5 21,74 22 33,85 0,145 0,553 0,270 1,131
TRATAMIENTO EMPIRICO 41 83,67 23 82,14 1,000 1,114 0,326 3,806 13 56,52 47 72,31 1,000 0,986 0,484 2,008
EXPOSICION BETALACTAMICOS 37 75,51 22 78,57 0,980 0,841 0,276 2,559 12 52,17 45 69,23 0,701 0,827 0,423 1,618
EXPOSICION BETALACTAMICO + IBL 32 65,31 20 71,43 0,765 0,753 0,274 2,065 11 47,83 37 56,92 0,965 0,936 0,499 1,757
FACTOR PROTECTOR
IDENTIFICACION EN DIEZ O MENOS DIAS 32 41,6 24 27,3 0,095 0,314 0,093 1,053 19 82,61 57 87,69 0,017 0,360 0,163 0,794
SD: Desviación estándar IQR: Rango Intercuartil P: significación bilateral OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior NPT: Nutrición Parenteral Total VMI: Ventilación Mecánica Invasiva CVC: Catéter Venoso Central IBL: Inhibidor de β-lactamasas
*Para valor de p : t de Student, U de Mann-Whitney
**Para valor de p : U de Mann-Whitney
***Para valor de p : Exacta de Fisher
Elaborado por Cabezas F.
8 Pacientes ingresados a UCI: bacteriemia por CRE (n=61) y por CSE (n=60)
53
Tabla 17 Factores predictores de mortalidad en pacientes pediátricos bacteriémicos
CRE Solo CRE CSE CRE con CSE
VARIABLE Fallecidos Sobrevivientes IC 95 %
Fallecidos Sobrevivientes
IC 95 % (n = 20) (n = 14) P OR (n = 10) (n = 15) P OR
No. % No. % LI LS No. % No. % LI LS
EDAD (meses), media ± SD * 3 ± 2 21 ± 7 0,000 3 ± 4 19 ± 6 0,000
MUJERES 11 55,00 6 42,86 0,727 1,630 0,411 6,459 3 30,00 6 40,00 0,883 1,240 0,443 3,472 ESTANCIA HOSPITALARIA (días),
17 3-22 60 23-96 0,003 37 18-57 37 8-66 0,002 mediana, IQR **
HOSPITALIZACIÓN PREVIA 5 25,00 3 21,43 1,000 1,222 0,240 6,233 1 10,00 5 33,33 0,705 0,656 0,196 2,200
IDENTIFICACION MAYOR A 10 DIAS 11 55,00 7 50,00 1,000 1,222 0,311 4,804 5 50,00 1 6,67 0,064*** 3,000 1,014 8,880
PREMATURIDAD 11 55,00 4 28,57 0,171 3,056 0,712 13,107 8 80,00 2 13,33 0,002 6,621 2,064 21,240
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 10 50,00 7 50,00 1,000 1,000 2,550 3,919 5 50,00 6 40,00 0,891 1,231 0,442 3,426
CIRUGIA 10 50,00 7 50,00 1,000 1,000 0,255 3,919 3 30,00 5 33,33 1,000 1,083 0,386 3,044
CVC 13 65,00 4 28,57 0,080*** 4,643 1,057 20,385 6 60,00 7 46,67 0,070*** 2,826 0,984 8,121
TUBO NASOGASTRICO 17 85,00 8 57,14 0,156 4,250 0,840 21,492 10 100,00 11 73,33 0,030*** 4,737 1,148 19,546
VMI 16 80,00 8 57,14 0,290 3,000 0,654 13,764 6 60,00 8 53,33 0,236 2,234 0,750 6,653
NPT 14 70,00 9 64,29 1,000 1,296 0,303 5,540 7 70,00 4 26,67 0,067*** 2,872 0,985 8,374
TRATAMIENTO_EMPIRICO 15 75,00 6 42,86 0,080*** 4,000 0,925 17,302 5 50,00 11 73,33 0,712 1,412 0,489 4,072
EXPOSICION BETALACTAMICOS 14 70,00 6 42,86 0,163*** 3,111 0,747 12,956 4 40,00 10 66,67 0,911 1,219 0,433 3,427
EXPOSICION BETALACTAMICO + IBL 10 50,00 6 42,86 0,951 1,333 0,337 5,270 2 20,00 1 6,67 0,305 2,095 0,683 6,429
FACTOR PROTECTOR
IDENTIFICACION EN SIETE O MENOS DIAS 6 30,00 6 42,86 0,684 0,571 0,137 2,380 4 40,00 13 86,67 0,027 0,263 0,09 0,774
SD: Desviación estándar IQR: Rango Intercuartil P: significación bilateral OR: Odds ratio IC 95%: Intervalo de Confianza al 95% LI: Límite inferior LS: Límite superior NPT: Nutrición Parenteral Total VMI: Ventilación Mecánica Invasiva CVC: Catéter Venoso Central IBL: Inhibidor de β-lactamasas
*Para valor de p : t de Student, U de Mann-Whitney
**Para valor de p : U de Mann-Whitney
***Para valor de p : Exacta de Fisher
Elaborado por Cabezas F.
54
4.3. Mortalidad y supervivencia
Basado en las HCUs de los pacientes, de los 224 aislados de enterobacterias en hemocultivos,
111 (49,55%) fueron causados por CRE (casos), de los cuales fallecieron 69 (62,12%) y de estos
56 (50,45 %) fallecieron dentro de 30 días o menos después del diagnóstico de bacteriemia o sepsis.
En la tabla 18 se detallan los individuos considerados en el estudio tanto para casos como para
controles para la población en general y subpoblaciones.
Tabla 18 Mortalidad en casos-controles y subpoblaciones
CASOS CONTROLES
GRUPO CRE (n=111) CSE (n=113)
n % n % n % n % n % n %
SUBPOBLACION Pediátricos (34) Adultos (77) General Pediátricos (25) Adultos (88) General
MORTALIDAD CRUDA 20 58,8 49 63,6 69 62,1 10 40,0 23 26,1 33 29,2
MORTALIDAD A 30 DIAS 16 47,1 40 51,9 56 50,5 7 28,0 21 23,9 28 24,8
Elaborado por Cabezas F.
Dentro del estudio, se buscó evaluar el impacto de las cepas CRE en la mortalidad
intrahospitalaria para lo cual se usó un modelo univariable para mortalidad cruda y mortalidad a
30 días, de igual manera se usaron estimaciones con el método de Kaplan-Meier y regresión de
Cox.
En el análisis univariado, tanto la mortalidad cruda OR 4.946 (2.544-9.613) como la mortalidad
a 30 días OR 5.524 (2.654-11.497) reflejaban altos riesgos y estadísticamente significativos en la
población adulta, mientras que en la pediátrica solamente la mortalidad a 30 días OR 4.571 (1.027-
20.347) alcanza un valor de p=0.071 (prueba exacta de Fisher). Véase la tabla 19.
Tabla 19 Mortalidad cruda y mortalidad a 30 días
ADULTOS
CRE (n = 77) CSE (n = 88)
IC 95%
VARIABLE No. % No. %
P OR LI LS
MORTALIDAD CRUDA 49 63,6 23 26,1 0,000 4,946 2,544 9,613
MORTALIDAD A 30 DIAS 40 51,9 21 23,9 0,000 5,524 2,654 11,497
PEDIÁTRICOS
55
VARIABLE
CRE (n = 34) CSE (n =25) P OR
IC 95%
No. % No. % LI LS
MORTALIDAD CRUDA 20 58,8 10 40,0 0,244 2,143 0,748 6,136
MORTALIDAD A 30 DIAS 16 47,0 7 28,0 0,071*** 4,571 1,027 20,347
Elaborado por Cabezas F.
56
4.3.1. Análisis de Kaplan-Meier
Usando el método de Kaplan-Meier, se estimó que las medias del tiempo de supervivencia para
pacientes bacteriémicos por CRE era de aproximadamente 35 días mientras que para bacteriémicos
por CSE era de aproximadamente 55 días en adultos (tabla 20). La bacteriemia debido a CRE
evidenció una marcada tendencia hasta los 60 días, por otro lado, la tendencia de la bacteriemia
debido a CSE fue hasta los 40dias (figura 10).
A partir de los 60dias, las líneas de tendencia se mostraron paralelas, lo que permite afirmar
que la probabilidad de supervivencia mayor a 60 días no fue afectada por el tipo de
microorganismo, por lo tanto, la mortalidad es atribuible a otras causas.
Tabla 20 Estimación de Kaplan-Meier para adultos
Media Mediana
MICROORGANISMO Estimación (días) Error estándar Estimación (días) Error estándar
CRE 34,963 5,427 20 6,97
CSE 54,762 9,673 37 8,281
Global 43,23 5,023 28 4,305
Comparaciones globales
Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel-Cox) 7,779 1 0,005
Elaborado por Cabezas F.
Mientras que pacientes pediátricos, la media para bacteriémicos por CRE era cercano a 64 días
y para bacteriémicos por CSE era cercano a 56 días (tabla 21, figura 11). Solamente en la población
adulta se evidenció significancia estadística.
Tabla 21 Estimación de Kaplan-Meier para pacientes pediátricos
Medias y medianas para el tiempo de supervivencia Media Mediana
MICROORGANISMO Estimación (días) Error estándar Estimación (días) Error estándar
CRE 63,532 11,375 31 22,654
CSE 56,191 9,144 55 9,955
Global 67,546 9,259 55 15,333
Comparaciones globales
Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel-Cox) 0,674 1 0,412
Elaborado por Cabezas F.
57
Figura 10 Curva de supervivencia en bacteriémicos adultos
Figura 11 Curva de supervivencia en bacteriémicos pediátricos
58
Mientras que, si se efectúa el análisis a 30 días (figura 12, figura 13), en pediátricos adquiere
significancia estadística mientras que en adultos aumenta, como se expone en las tablas 22 y 23.
Se efectuó el análisis a 7 días solamente en la población adulta donde se mantuvo altamente
significativo. Debido a la baja población pediátrica en este rango de supervivencia, se omitió el
análisis en cuestión.
Tabla 22 Estimación de Kaplan-Meier para adultos a 30 días
Medias y medianas para el tiempo de supervivencia
Media Mediana
MICROORGANISMO
Estimación (días) Error estándar Estimación (días) Error estándar
CRE 12,894 1,451 9 2,706
CSE 21,696 1,372 27 2,555
Global 17,393 1,074 22 2,866
Comparaciones globales
Chi-cuadrado gl Sig .
Log Rank (Mantel-Cox) 16,207 1 0,000
Elaborado por Cabezas F.
Tabla 23 Estimación de Kaplan-Meier para bacteriémicos pediátricos a 30 días
Medias y medianas para el tiempo de supervivencia
Media Mediana
MICROORGANISMO Estimación (días)
Error Estimación
Error estándar
Elaborado por Cabezas F.
estándar (días)
CRE 12,72 1,879 12 3,727
CSE 21,833 2,994 29 8,989
Global 16,373 1,839 16 3,271
Comparaciones globales
Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel-Cox) 4,745 1 0,029
59
Figura 12 Curva de supervivencia en bacteriémicos adultos a 30 días
Figura 13 Curva de supervivencia en bacteriémicos pediátricos a 30 días
60
4.3.2. Regresión de Cox
Para las dos subpoblaciones se efectuó una regresión de Cox (tabla 24, figura 14) para estimar
el riesgo [Hazard ratio, HR, Exp(B)] entre bacteriemia por CRE frente a una bacteriemia por CSE.
En adultos una bacteriemia por CRE tienen 1,974 veces más riesgo de morir que los adultos
con bacteriemia por CSE (p<0,05). Es decir, el riesgo de muerte por bacteriemia por CRE fue
aproximadamente el doble que el de bacteriemia por CSE.
Los pediátricos con bacteriemia por CRE tienen 1,375 veces más riesgo de morir que los
pediátricos con bacteriemia por CSE, pero no hay significancia estadística.
Tabla 24 Regresión de Cox en adultos y pediátricos
ADULTOS Sig. Exp(B) IC 95 % LI LS
CRE vs. CSE 0,008 1,974 1,198 3,253
PEDIATRICOS Sig. Exp(B)
CRE vs. CSE 0,416 1,375
Elaborado por Cabezas F.
Figura 14 Curva de riesgo en adultos bacteriémicos
61
Efectuando el análisis a 30 días solo en adultos (tabla 25, figura 15), los bacteriémicos por CRE
tienen 2,876 más riesgo de morir que los bacteriémicos por CSE. Es decir, el riesgo de muerte
debido a bacteriemia por CRE fue aproximadamente el triple que por bacteriemia por CSE.
Tabla 25 Regresión de Cox en adultos y pediátricos a 30 días
ADULTOS Sig. Exp(B) IC 95 % LI LS
CRE vs. CSE 0,000 2,876 1,658 4,990
PEDIATRICOS Sig. Exp(B)
CRE vs. CSE 0,056 2,684
Elaborado por Cabezas F.
Figura 15 Curva de riesgo en adultos bacteriémicos a 30 días
62
4.4. Aspectos microbiológicos
De todas las cepas en estudio, el 44,3% (113) eran resistentes a meropenem, el 28% a
imipenem, 43,7% a ertapenem, el 81,9% a ampicilina/sulbactam, el 64,5% a
piperacilina/tazobactam, el 71% a ceftriaxona, el 68,2% a ceftazidima, el 28,1% a cefoxitin, el
43,9% a cefepime, el 66,5% a ciprofloxacino, el 9,4% a amikacina, el 51,4% a gentamicina, el
4,9% a tigeciclina y el 7,4% a colistina. El resto de antibióticos de interés como cefotaxime,
cefalexina cefuroxima, ampicilina, y fosfomicina no se testearon en un alto porcentaje de muestras.
De las cepas resistentes a meropenem (CRE, casos), el 60,2% era resistente a imipenem, 97,3%
a ertapenem, el 100% a ampicilina/sulbactam, el 92,9% a piperacilina/tazobactam, el 99,1% a
ceftriaxona, el 96,5% a ceftazidima, el 57,5% a cefoxitin, el 77,9% a cefepime, el 82,3% a
ciprofloxacino, el 65,5% a gentamicina, el 18,6% (21) a amikacina, el 5,3% (6) a tigeciclina y el
14,2% (16) a colistina. Dentro de este grupo de cepas, se identificaron 5 de E. coli, mientras que
las restantes fueron K. pneumoniae.
De las 113 cepas resistentes se identificaron 28 perfiles de resistencias mientras que de las 141
sensibles se identificaron 12, todos ellos a antibióticos de amplio espectro (meropenem, imipenem,
ertapenem, cefepime, amikacina, colistina y tigeciclina) que se detallan en el anexo J.
Diez muestras de CRE fueron enviadas a INSPI para su identificación por secuenciación
genómica por PCR, de las cuales 9 eran positivas para blaKPC9 y 2 para βLEE.
El promedio de días para que el hemocultivo sea identificado como positivo fue de (media ±
SD) 4,32±1,49 días en adultos, mientras que para los pacientes pediátricos 4,10±1,39 días y para
identificar el aislado fue de 8,38 días en adultos y de 14,09 días en pediátricos. El 32,2% (48) de
los adultos y el 56,4% (31) de los pediátricos necesitaron de dos o más hemocultivos para llegar
al diagnóstico confirmatorio de bacteriemia.
4.5. Discusiones
Las infecciones por CRE son un problema emergente de salud pública, pues los
carbapenémicos eran considerados como el último recurso para el tratamiento de infecciones
causadas por gram-negativos multirresistentes. La rápida diseminación de esta clase de resistencia
ha agotado las alternativas terapéuticas y por esta razón desde el 2017 la OMS ha hecho un llamado
9 Gen plasmídico que codifica carbapenemasas de clase A (la más común es KPC)
62
a la comunidad científica a investigar y desarrollar nuevos antibióticos efectivos con una prioridad
crítica.
Si bien poco se ha reportado sobre factores de riesgo y los resultados de la resistencia a
carbapenémicos en enterobacterias, se sabe mucho sobre los riesgos y los resultados de otras
resistencias menos extremas a múltiples fármacos en gram-negativos.
En cuanto a factores relacionados con mayor riesgo para desarrollar una bacteriemia por CRE
en adultos fueron la edad, género femenino, estancia hospitalaria mayor a 42 días, identificación
de la bacteria causal mayor a 10 días, antecedentes de quimioterapia y radioterapia, cáncer
hematológico, presencia de catéter urinario, antibioticoterapia empírica, la exposición a
vancomicina y la exposición a carbapenémicos. Estos hallazgos son corroborados por Rojo & cols.
(2018), Echeverri-Toro & cols. (2012) y Gómez Rueda & Zuleta Tobón (2014).
El predominio de pacientes con diagnóstico de cáncer hematológico que han recibido
quimioterapia, podría estar relacionado con el uso frecuente de catéteres venosos centrales tipo
Hickman10 en esta población, la administración de quimioterapia de altas dosis o antibioticoterapia
de profilaxis tal como mencionan Hinojosa-Andía & Del Carpio-Jayo (2014). También llama la
atención el alto riesgo de pacientes que presentaban antecedentes de quimioterapia o radioterapia
posiblemente al incremento de la inmunosupresión celular ante tratamientos citotóxicos más
intensos o el uso temprano de antibióticos de amplio espectro como carbapenémicos y
vancomicina, lo que refleja el uso difundido de los mismos y las pobres prácticas de control de
infecciones.
De los dispositivos invasivos, solo la presencia de catéter urinario incrementó la probabilidad
de contraer una bacteriemia por CRE y fallecer. Se podría suponer que muchas de estas
bacteriemias (n=49) pudieron haber tenido un foco infeccioso oculto a nivel urinario, lo que orienta
a pensar que muchos de estos pacientes pudieron haber quedado colonizados el tiempo suficiente
para luego expresar mecanismos de resistencia, terminando en infecciones más severas (Ramírez-
Alfaro & Villalobos-Vindas, 2016).
10 Catéter venoso central externo de larga duración
63
En cuanto a factores relacionados con mayor riesgo para desarrollar una bacteriemia por CRE
en pacientes pediátricos fueron identificación de la bacteria causal mayor a 10 días y exposición a
betalactámico/inhibidores de β-lactamasas.
Cabe mencionar que, variables mencionadas en otros estudios, como ventilación mecánica
invasiva, nutrición parenteral y endoscopia, no representaron factores de riesgo frecuentes para el
desarrollo de bacteriemia por CRE.
Se identificaron como factores protectores a la identificación del agente causal en siete o menos
días para adultos OR 0.389 y en seis o menos días para pacientes pediátricos OR 0.225. La
bibliografía disponible no cuenta con análisis de factores protectores.
Los hallazgos confirman la alta mortalidad asociada a este tipo de infecciones por CRE, con el
51,9% de pacientes que fallecieron dentro de los 30 días de diagnosticada la infección. Este
resultado fue predicho independientemente por 7 factores. El score APACHE II mayor a diez, el
score SOFA mayor a nueve y presencia de catéter urinario estaban relacionados al estado clínico
del paciente durante la infección. La edad, y la edad mayor a 60 años fueron factores no
modificables mientras que los potencialmente modificables fueron las estancias hospitalarias y el
ingreso a cuidados intensivos. Esto para la subpoblación de adultos. Estos hallazgos son
consistentes con reportes previos hechos por Vélez & cols. (2014). y Echeverri-Toro & cols.
(2012).
Mientras que para la subpoblación pediátrica la mortalidad asociada fue predicha por dos
factores: la edad en meses y la estancia hospitalaria. No existen estudios similares que corroboren
estos hallazgos.
La mortalidad descrita en la literatura sobre infecciones por CRE es muy variable (12-46 %) lo
que refleja la heterogeneidad de los casos. En el presente estudio se analizó tanto mortalidad cruda
como mortalidad a treinta días para las dos subpoblaciones siendo solo significativo en adultos,
donde la mortalidad cruda alcanzó 63,6% y a treinta días 51,9%. Contrastado con los resultados
en los estudios más similares donde Tumbarello & cols. (2012) reporta mortalidad a treinta dias
de 41,6% (n=125) mientras que Daikos & cols.(2009) reporta mortalidad a 28 días de 40 %
(n=205).
64
La edad fue un factor a considerar en cuanto a mortalidad y supervivencia, donde para los
fallecidos se reporta 53±18 años (media±SD) estadisticamente significativo, los otros autores
citados anteriormente reportan 61,5±14,3 años (p=0.61) y 66,4±14,5 años (p=0.008). Mientras
que para los supervivientes se reporta 38±16 años en nuestro estudio sin embargo la bibliografia
citada señala 62,9±16,5 años y 60,2±18,9 años para sus supervivientes. Se puede deducir que los
supervivientes son mas jovenes que los fallecidos, mas en los estudios similares no se evidencia
esta situación. A diferencia de los otros estudios se ensayó diferentes rangos de edad como factores
de riesgo buscando el mayor, donde la edad mayor a 60 años presentó el mayor OR.
Adicionalmente se usó la d de Cohen para cuantificar el impacto en la mortalidad.
En la población pediátrica, los fallecidos eran más jóvenes (3±2 meses) que los supervivientes
(21±7 meses) con un valor de p>0.001. El 90% de los fallecidos eran menores a 6 meses, mientras
que el 64,3 % de los sobrevivientes eran mayores a 12 meses. Esta subpoblacion no ha sido objeto
de analisis en trabajos relacionados. Bonfanti & cols. (2016) afirman que es posible la transmision
madre a hijo de cepas CRE durante el parto y los primeros dias de vida, lo que podria explicar que
los fallecidos sean mas jovenes que lo supervivientes.
Villegas & cols.(2016) mediante analisis de supervivencia de Kaplan-Meier, encontraron que
la mortalidad a 7 y 28 dias entre CSE(n=53) y CRE(n=202), eran altamente significativa (p<0.001)
lo que concuerda con nuestros resultados, sin embargo en la poblacion analizada por Villegas &
cols. se incluyen pacientes adultos y pediatricos tanto para CSE [media(rango), 60 años (0,1-99)]
como para CRE [59 años (0,1-91)], contrastando con nuestra poblacion a la que se dividió en
adultos y pediatricos con rangos mucho mas reducidos.
Mediante regresión de Cox, se evidenció que el riesgo mortal de una bacteriemia por CRE fue
aproximadamente el doble (1,974) que el de bacteriemia por CSE en pacientes adultos. En cuanto
al riesgo de muerte a 30 días, la bacteriemia por CRE fue aproximadamente el triple (2,876) que
por bacteriemia por CSE. En pacientes pediátricos estos análisis no tuvieron significancia
estadística (p>0.05). No se pudo contrastar estos resultados.
En el presente estudio se encontró que de las cepas CRE (113), el 100% era resistente a
ampilicina/sulbactam, el 92,9% resistente a piperacilina/sulbactam, el 99,1% resistente a
ceftriaxona, 96,5% resistente a ceftazidima y 77, 9% resistente a cefepime. Esto refleja la alta
65
resistencia a β-lactámicos/IβL y cefalosporinas de tercera y cuarta generación al igual que estudios
previos acerca de esta temática.
Mientras que la resistencia para los antibióticos de amplio espectro fue de 18,6% a amikacina,
14,2% a colistina y 5,3% a tigeciclina. Porcentaje que se consideran bajos tomando en cuenta que
Rojo & cols. reporta una resistencia a tigeciclina de 31,25% y a amikacina de 18,75% (n=16) , y
Tumbarello & cols. a tigeciclina 8,8% y colistina 12,0% (n=125)
Adicionalmente, se evidenció discordancia clínico-microbiológica; dado que la evolución de
los pacientes no siempre coincidía con los resultados del antibiograma y era necesario ampliar el
espectro de cobertura antibiótica, aun cuando el germen era catalogado como sensible. Esto último
podría deberse a la presencia de bacteriemias polimicrobianas no detectadas microbiológicamente
o a gérmenes con diversos mecanismos de resistencia que se opacan entre sí.
4.6. Limitaciones
El estudio presentó varias limitaciones. La casuística11 de estas infecciones es relativamente
baja en HCAM si lo comparamos con otros centros de salud. Esto puede tener que ver con las
políticas de control locales. Al tratarse de un estudio retrospectivo presenta una serie de sesgos
inherentes. La exposición a antibióticos previos es difícil de cuantificar, pues conocemos la
exposición previa hospitalaria, pero no la ambulatoria. La causa de la muerte es muy difícil de
determinar consultando historias clínicas, lo cual podría influir en los resultados finales. Por
último, la principal limitación del estudio fue la escasez de material bibliográfico a nivel local
acerca de esta temática.
11 Registro y estudio de los casos de una enfermedad.
66
CAPITULO V
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1. Conclusiones
Se identificaron factores de riesgo para contraer una bacteriemia por CRE y factores asociados
a mortalidad por la misma [OR>1, p≤0.05 (prueba de χ² de Pearson y prueba exacta de Fisher)] en
el HCAM entre mayo del 2016 y julio del 2018, los cuales se exponen a continuación:
Se identificaron como factores de riesgos para contraer una bacteriemia por CRE en adultos a
la edad (p<0.001), género femenino (OR 2.724, p<0.005), estancia hospitalaria mayor a 42 días
(OR 2.204, p<0.05 ), identificación de la bacteria causal mayor a 10 días (OR 2.735 p<0.05),
antecedentes de quimioterapia y radioterapia (OR 3.538, p<0.001), antecedentes de cáncer
hematológico (OR 3.415, p=0.001), presencia de catéter urinario (OR 2.006, p<0.05),
antibioticoterapia empírica (OR 2.297, p<0.05), la exposición a vancomicina (OR 3.3721, p<0.05)
y la exposición a carbapenémicos (OR 2.456, p<0.05). Mientras que para pacientes pediátricos se
identificaron a la identificación de la bacteria causal mayor a 10 días (OR 3.563, p<0.05) y
exposición a betalactámico/inhibidores de β-lactamasas (OR 6.519, p=0.010). La identificación de
la bacteria causal en 7 o menos días (OR 0.389, p<0.05) en adultos, y en 6 o menos días (OR 0.225,
p<0.05) en pediátricos, representaron factores protectores.
Se identificaron como factores predictores de mortalidad en adultos a la edad (p<0.001),
mayores a 60 años (mayor riesgo, OR 8.311, p<0.001), estancia hospitalaria (p<0.005), estancia
en cuidados intensivos (OR 13.289, p<0.001) y presencia de catéter urinario (OR 3.195, p<0.05).
Para los pacientes que ingresaron a UCI (n=121) fueron score APACHE II mayor a diez (OR
14.57, p<0.05) y score SOFA mayor a nueve (OR 5.333, p<0.05). Mientras que para pacientes
pediátricos se identificaron a la edad en meses (p<0.00l)12 y la estancia hospitalaria (p<0.005).
En cuanto a mortalidad cruda, se estimó el tiempo de supervivencia de un adulto bacteriémico
por CRE era de aproximadamente 35 días, mientras que para un adulto bacteriémico por CSE era
de aproximadamente 55 días, mientras que la mortalidad a 30 días reflejó que una bacteriemia por
12 La edad en los pacientes pediátricos se considera una variable de relación inversa
67
CRE era 2.17 veces más letal que una bacteriemia por CSE. En lo que respecta a pacientes
pediátricos fue 1.68 veces más letal.
Se evidenció que un individuo adulto bacteriémico por CRE tiene aproximadamente el doble
de riesgo de fallecer que un individuo bacteriémico por CSE. De igual manera el riesgo mortal a
30 días, fue alrededor del triple.
En las cepas CRE especialmente de K. pneumoniae, se evidenció una alta resistencia a la
combinación de β-lactámicos más IβL, a cefalosporinas de tercera y cuarta generación, a
ciprofloxacino y a gentamicina. Mientras que por el contrario la resistencia a antibióticos de amplio
espectro fue bajo: 18,6% (21) a amikacina, el 5,3% (6) a tigeciclina y el 14,2% (16) a colistina. De
las 10 cepas enviadas a INSPI, el 90% eran positivas para blaKPC y el 20% para βLEE.
5.2. Recomendaciones
Los servicios hospitalarios con alta presencia de CRE deben identificar el problema, y
reconocer los principales factores de riesgo asociados y su impacto en la mortalidad, ya que será
determinante para implementar esquemas de prevención, aislamiento y tratamiento apropiado.
El laboratorio de microbiología, tiene un trascendental papel en la identificación a tiempo y el
manejo epidemiológico de brotes, pues de un adecuado y certero aislamiento con una
determinación precisa de la sensibilidad antibiótica, dependerá el éxito de la terapéutica.
El laboratorio de microbiología y de biológica molecular deben trabajar más en conjunto, pues
de esta manera se contará con procedimientos de punta disponibles, y no solamente contar con
criterios fenotípicos y pruebas no moleculares, que actualmente en nuestro país son comunes.
El manejo de brotes, exige la cooperación multidisciplinaria del laboratorio de microbiología,
el departamento de epidemiología, el servicio de infectología, la unidad de cuidados intensivos y
la farmacia hospitalaria; a la vez la conformación de un comité institucional de infecciones como
también un comité similar de mayor cobertura.
La diseminación de enterobacterias panrresistentes es una de las mayores amenazas actuales
para la salud de los pacientes y para la salud pública en general, por lo tanto, para profesionales y
autoridades sanitarias debe ser un tema de alta prioridad. El conocimiento de los casos existentes
68
y de su distribución geográfica sería un avance necesario para su control. Un importante paso sería
reportar obligatoriamente todas las infecciones producidas por CRE
Se debe promover trabajos de investigación sobre este tema, orientados a determinar y resolver
situaciones controversiales, debido que al momento se cuenta con bibliografía de bajo impacto y
de bajo poder estadístico, tanto a nivel local como regional.
Las malas e innecesarias prescripciones junto con el uso indiscriminado de antibióticos de
amplio espectro a nivel hospitalario han aumentado de forma alarmante la resistencia bacteriana,
por lo que es urgente aplicar medidas técnico-administrativas que permitan implementar
procedimientos para prescripciones efectivas y acertadas, un manejo más racional de antibióticos,
especialmente en hospitales de tercer nivel o de referencia.
69
Referencias
Áviles García, M., Figueira Iglesias, J. C., Agrifoglio Rotaeche, A., & Sánchez Sánchez, M.
(2018). Bacteriemia, sepsis y shock séptico. (IdiPAZ, Ed.) Medicine - Programa de
Formación Médica Continuada Acreditado, 12(52), 3066-3075.
doi:10.1016/j.med.2018.03.012
Bonfanti, P., Bellú, R., Principe, L., Caramma, I., Condó, M., Giani, T., & Luzzaro, F. (2016).
MOTHER-TO-CHILD TRANSMISSION OF KPC CARBAPENEMASE-PRODUCING
KLEBSIELLA PNEUMONIAE AT BIRTH. The Pediatric Infectious Disease Journal,
36(2), 228-229. doi:10.1097/INF.0000000000001403
CDC. (5 de March de 2013). Vital Signs: Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Morbidity
and Mortality Weekly Report, 62(9), 165-170. Recuperado el 14 de Diciembre de 2018, de
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4604788/pdf/165-170.pdf
CDC. (2015). Centers for Disease Control and Prevention. Recuperado el 23 de mayo de 2018,
de General information about CRE: https://www.cdc.gov/hai/organisms/cre/cre-
patientgeneral.html
Collignon, P. (2013). The Importance of a One Health Approach to Preventing the Development
and Spread of Antibiotic Resistance. En Springer-Verlag, Current Topics in Microbiology
and Immunology (págs. 19-36). Berlin: Springer-Verlag. doi:10.1007/82_2012_224.
Daikos, G. L., Petrikkos, P., Psichogiou, M., Kosmidis, C., Vryonis, E., Skoutelis, A., . . .
Petrikkos, G. (May de 2009). Prospective Observational Study of the Impact of VIM-1
Metallo-β-Lactamase on the Outcome of Patients with Klebsiella pneumoniae Bloodstream
Infections. (PubMed, Ed.) Antimicrob Agents Chemother, 3(53), 1868-73.
doi:10.1128/AAC.00782-0
Daikos, G. L., Tsaousi, S., Tzouvelekis, L. S., Anyfantis, I., Psichogiou, M., Argyropoulou, A., . .
. Skoutelis, A. (10 de February de 2014). Carbapenemase-Producing Klebsiella
pneumoniae Bloodstream Infections: Lowering Mortality by Antibiotics Combination
Schemes and the role Role of Carbapenems. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1-
23. doi:10.1128/AAAC.02166
70
De Sanctis, G., Ferraris, A., Ducatenzeiler, L., Benso, J., Fernandez-Otero, L., & Angriman, F.
(2018). Factores predictores de mortalidad intrahospitalaria en pacientes adultos con
infecciones por Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos y colistín:un estudio
de cohorte retrospectivo. Revista Chilena de Infectología - Investigación Clínica, 35(3),
239-245. Recuperado el 31 de Enero de 2019, de
https://scielo.conicyt.cl/pdf/rci/v35n3/0716-1018-rci-35-03-0239.pdf
Dodds, D. R. (7 de December de 2017). Antibiotic Resistance; a Current Epilogue. (D. &. LLC,
Ed.) Biochemical Pharmacology, 134,139-146. doi:10.1016/j.bcp.2016.12.005
Echeverri-Toro, L. M., Rueda, Z. V., Maya, W., Agudelo, Y., & Ospina, S. (2012). Klebsiella
pneumoniae multi-resistente, factores predisponentes y mortalidad asociada en un hospital
universitario en Colombia. Revista Chilena de Infectología, 29(2), 175-182. Recuperado el
17 de enero de 2019, de https://scielo.conicyt.cl/pdf/rci/v29n2/art09.pdf
Fresnadillo Martínez, M. J., García-García, M. I., García-Sánchez, E., & García-Sanchez, J. E.
(2010). Los carbapenems disponibles: propiedades y diferencias. Enfermedades
Infecciosas y Microbiología Clínica, 28(2), 53-64. doi:10.1016/S0213-005X(10)70031-8
García, C., Astocondor, L., & Banda, C. (3 de Julio-septiembre de 2012). Enterobacterias
productoras de -lactamasas de espectro extendido: Situación en América Latina y en el
Perú. (C. M. Perú, Ed.) Acta Médica Peruana, 29(3), 163-169.
Gómez Rueda, V., & Zuleta Tobón, J. J. (16 de junio de 2014). Factores de riesgo para infección
con Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos: estudio caso-caso-control.
Colombia Médica, 45(2), 54-60. Recuperado el 19 de enero de 2019, de
http://www.scielo.org.co/pdf/cm/v45n2/es_v45n2a02.pdf
Hinojosa-Andía, L. J., & Del Carpio-Jayo, D. (2014). Bacteriemia asociada a neutropenia febril en
pacientes hemato-oncológicos, su espectro bacteriano y patrón de susceptibilidad. Rev Med
Hered(25), 22-29. Recuperado el 31 de Enero de 2019, de
http://www.scielo.org.pe/pdf/rmh/v25n1/v25n1ao3.pdf
71
Lopes-Ferreira, F., Peres-Bota, D., Bross, A., Vincent, J.-L., & Mélot, C. (10 de October de 2001).
Serial Evaluation of the SOFA Score to Predict Outcome in Critically Ill Patients. JAMA,
286(14), 1754-1758. doi:10.1001/jama.286.14.1754
Mohr, K. I. (2016). History of Antibiotics Research. How to Overcome the Antibiotic Crisis. En
S. I. Publishing, Current Topics in Microbiology and Immunology (págs. 237-272).
Switzerland : Springer International Publishing. doi:10.1007/82_2016_499
Morrill, H. J., Pogue, J. M., Kaye, K. S., & LaPlante, K. L. (5 de Mayo de 2015). Treatment
Options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections. (PMC, Ed.) Open Forum
Infect Dis., 2(2), 15. doi:10.1093/ofid/ofv050
Muñoz-Price, S., Poirel, L., Bonomo, R. A., Schwaber, M., Daikos, G., Cormican, M., . . . Patel,
J. (septiembre de 2013). Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella
pneumoniae carbapenemases. Obtenido de Lancet Infect: www.thelancet.com/infection
Mushtaq, S., Ge, Y., & Livermore, D. M. (April de 2004). Comparative Activities of Doripenem
versus Isolates, Mutants, and Transconjugants of Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp
with Characterized B-Lactamases. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
48(4), 1313-1319. doi:10.1128/AAC.48.4.1313-1319.2004
Patel, G., Huprikar, S., Factor, S. H., Jenkins, S. G., & Calfee, D. P. (December de 2008).
Outcomes of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Infection and the Impact of
Antimicrobial and Adjunctive Therapies. Infection Control & Hospital Epidemiology,
29(12), 1099-1106. doi:10.1086/592412.
Perez, F., & Van Duin, D. (April de 2013). Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: A menace
to our most vulnerable patients. (NIH, Ed.) Cleve Clin J Med., 80(4), 225–233.
doi:10.3949/ccjm.80a.12182.
Poulakou, G., & Giamarellou, H. (2008). Doripenem: an expected arrival in the treatment of
infections caused by multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Expert Opinion on
Investigational Drugs, 17(5), 749-771. doi:10.1517/13543784.17.5.749
Puerta-García, A., & Mateos-Rodríguez, F. (2010). ACTUALIZACIÓN: Enterobacterias. (U. d.
Albacete, Ed.) Medicine, 10(51), 3426-31. Recuperado el 4 de Diciembre de 2018, de
72
http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/pdf/Enterobacterias_Medicine2010.p
df
Qureshi, Z. A., Paterson, D. L., Potoski, B. A., Kilayko, M. C., Sandovsky, G., Sordillo, E., . . .
Doi, Y. (April de 2012). Treatment Outcome of Bacteremia Due to KPC-Producing
Klebsiella pneumoniae: Superiority of Combination Antimicrobial Regimens.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 56(4), 2108-2113. doi:10.1128/AAC.06268-1
Ramírez-Alfaro, C., & Villalobos-Vindas, J. (2016). Análisis de las bacteremias por Klebsiella
pneumoniae en pacientes del Hospital México. Acta Médica Costarricense, 58(2).
Recuperado el 31 de Enero de 2019, de http://www.scielo.sa.cr/pdf/amc/v58n2/0001-6002-
amc-58-02-00062.pdf
Rojo, V., Vásquez, P., Reyes, S., Puente Fuertes, L., & Cervero, M. (19 de March de 2018).
Factores de riesgo y evolución clínica de las infecciones causadas por Klebsiella
pneumoniae productora de carbapenemasas en un hospital universitario de España. estudio
de casos y controles. Revista Española de Quimioterapia, 31(5), 427-434. Recuperado el
18 de Enero de 2019
Salgado López, D., & Rodríguez Pascual, C. (2007). Bacteriemia, sepsis y shock séptico. En S. E.
(SEGG), Tratado de Geriatría para residentes (págs. 409-416). Madrid, España:
Coordinación editorial: International Marketing & Communication, S.A. (IM&C).
Recuperado el 2018 de diciembre de 12, de
http://envejecimiento.csic.es/documentos/documentos/segg-tratado-01.pdf
Satlin, M. J., Jenkins, S. G., & Walsh, T. J. (01 de May de 2014). The Global Challenge of
Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae in Transplant Recipients and Patients With
Hematologic Malignancies. (D. R. Snydman, Ed.) IMMUNOCOMPROMISED HOSTS,
58(9), 1274-1283. doi: 10.1093/cid/ciu052.
Tumbarello, M., Viale, P., Viscoli, C., Trecarichi, E. M., Tumietto, F., Marchese, A., . . . Bassetti,
M. (02 de July de 2012). Predictors of Mortality in Bloodstream Infections Caused by
Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing K. pneumoniae: Importance of
Combination Therapy. (O. University, Ed.) Clinical Infectious Diseases, 55(7), 943-950.
doi:10.1093/cid/cis588
73
Tunkel, A. R. (2018). Bacteriemia. (M. S. Corp., Ed.) Recuperado el 12 de Diciembre de 2018, de
MANUAL MSD: Versión para profesionales: https://www.msdmanuals.com/es-
ec/professional/enfermedades-infecciosas/biolog%C3%ADa-de-las-enfermedades-
infecciosas/bacteriemia
Tzouvelekis, L., Markogiannakis, A., Psichogiou, M., Tassios, P., & Daikos, L. (2012).
Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and Other Enterobacteriaceae: an Evolving
Crisis of Global Dimensions. Clinical Microbiology Reviews, 25(4), 682-707.
doi:10.1128/CMR.05035-11
Vélez, J., Celis, G., Vélez, P., Arboleda, M., Mena, W., Atiencia, H., & Morales , D. (2014).
Factores de riesgo predictores de mortalidad por infeccion enterobacterias productoras de
carbapenemasas. Rev Fac Cien Med, 39(1), 60-68. Recuperado el 23 de mayo de 2018, de
http://revistadigital.uce.edu.ec/index.php/CIENCIAS_MEDICAS/article/view/374
Ventola, C. (April de 2015). The Antibiotic Resistance Crisis. Part 1: Causes and Threats. P&T,
40(4), 277-283. Recuperado el 06 de Diciembre de 2018, de
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4378521/pdf/ptj4004277.pdf
Vera-Leiva, A., Barría-Loaiza, C., Carrasco-Anabalón, S., Lima, C., Aguayo-Reyes, A.,
Domínguez, M., . . . González-Rocha, G. (2017). KPC: Klebsiella pneumoniae
carbapenemasa, principal carbapenemasa en enterobacterias. Revista Chilena de
Infectología- Infectología al Día, 34(5), 476-484. Retrieved Enero 30, 2019, from
https://scielo.conicyt.cl/pdf/rci/v34n5/0716-1018-rci-34-05-0476.pdf
Villegas, M. V., Pallares, C. J., Escandón-Vargas, K., Hernández-Gómez, C., Correa, A., Álvarez,
C., . . . Guzmán-Blanco, M. (22 de April de 2016). Characterization and Clinical Impact of
Bloodstream Infection Caused by Carbanemase-Producing Enterobacteriaceae in Seven
Latin American Countries. (L. A. Selvey, Ed.) PLOS ONE, 11(4), 1-13.
doi:10.1371/journal.pone.0154092
Wiener-Well, Y., Rudensky, B., Yinnon, A., Kopuit, P., Schlesinger, Y., Broide, E., . . . Raveh, D.
(Apr de 2010). Carriage rate of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in
hospitalised patients during a national outbreak. Journal Hosp Infect., 74(4), 344-9.
doi:0.1016/j.jhin.2009.07.022
74
World Health Organization. (2017). Global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS)
report: early implementation 2016-2017. Lyon: Paprika Annecy.
75
ANEXOS
ANEXO A Glosario de términos y definiciones de variables
AMR: Antimicrobial resistance
GLASS: Global AMR Surveillance System
OMS: Organización Mundial de la Salud
OPS: Organización Panamericana de la Salud
CRE: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae
CSE: Carbapenem-sensitive Enterobacteriaceae
SMART: Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends
REDLAVRA: Red Latinoamericana de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos
INSPI: Instituto Nacional De Investigación en Salud Pública
REDNARBEC: Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana
CLSI: The Clinical & Laboratory Standards Institute
EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
CDC: Centers for Disease Control and Prevention
HCU: Historia Clínica Única
KPC: Klebsiella Pneumoniae Carbapenem
βLEE: β-lactamasas de espectro extendido
IβL: Inhibidor de β-lactamasas
CIM: Concentración Mínima Inhibitoria
UCI: Unidad de Cuidados Intensivos
ITU: Infección de tracto urinario
SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
76
SOFA: Sequential Organ failure Assessment
APACHE II: Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II
TISS-28: Therapeutic and Intervention Scoring System
SOG: Sonda Orogástrica
EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
CVC: Catéter Venoso Central
VMI: Ventilación Mecánica Invasiva
NPT: Nutrición Parenteral Total
SD: Standard Deviation
OR: Odds ratio
HR: Hazard Ratio
IC 95%: Intervalo de confianza al 95%
LI: Límite inferior
LS: Límite superior
IQR: Rango Intercuartil
77
DEFINICIONES DE VARIABLE
Edad: Registrada en el sistema AS400
Hospitalización durante la bacteriemia: tiempo total en días desde el ingreso hasta su alta médica
o fallecimiento
Estancia en UCI: Antes o durante la bacteriemia
Enfermedad cardiovascular: Hipertensión arterial sistémica, hipertensión pulmonar, aterosclerosis,
insuficiencias cardiacas, cardiopatías, aneurismas, tromboembolismos, antecedentes de infarto(s),
valvulopatías, arritmias, ductus arterioso
Enfermedad cerebrovascular: Accidentes cerebrovasculares, hemorragias subaracnoideas,
aneurismas, trombosis, ictus, encefalopatías
Trastornos neurológicos: Convulsiones, epilepsia, enfermedad Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, demencia, síndrome de abstinencia
Cáncer hematológico: Leucemias mieloides, leucemias linfoides, síndrome mielodisplásico.
Enfermedad renal: Enfermedad renal crónica, antecedes de diálisis, trasplantados renales
Trasplante: Trasplante renal, trasplante hepático
Cirugía: Considerada(s) anterior(es) a 12 meses
Catéteres venosos centrales: Femoral, yugular, subclavia
Catéteres urinarios: Sonda de Foley, catéter ureteral, catéter doble J
Endoscopia: CPRE, endoscopia digestiva alta, laparoscopia, colonoscopia, colposcopia,
cistoscopia, broncoscopia
Ventilación mecánica invasiva: Traqueostomía, tubo endotraqueal, ventiladores mecanicos
Catéteres umbilicales: Solo en pacientes pediátricos
CHARLSON score: Solo en pacientes con ingreso a UCI
SOFA score: Solo en pacientes con ingreso a UCI
78
APACHE-II score: Solo en pacientes con ingreso a UCI
TISS-28 score: Solo en pacientes con ingreso a UCI
Exposición a terapia empírica: Antes del diagnóstico clínico de bacteriemia o sepsis
Desenlace: Durante la estancia hospitalaria donde se diagnosticó la bacteriemia
Respuesta a carbapenémicos: Registrado en el sistema AS400 y DATALAB
Tiempo de hemocultivo: Tiempo de incubación en días del hemocultivo positivo para CRE
Supervivencia después del diagnóstico clínico: Tiempo en días desde el diagnóstico clínico hasta
el alta médica o fallecimiento
Identificación del agente causal: Tiempo en días desde el diagnóstico clínico de bacteriemia o
sepsis hasta el diagnostico confirmatorio (hemocultivo positivo con identificación y sensibilidad)
79
ALTA MORTALIDAD EN PACIENTES BACTERIÉMICOS
POR CRE
Automedicación
Uso indiscriminado de
antibióticos de amplio espectro
en los hospitales
Administración en
infecciones ambulatorias que
en realidad no los requieren
Incumplimiento de la posología
Falta de aplicación de las restricciones
de venta bajo receta archivada en
farmacias.
Limitaciones para el diagnóstico
oportuno de las infecciones por
gérmenes resistentes.
Inadecuada composición de las
presentaciones que se fabrican
ANEXO B Árbol de problemas
Mayor duración de la infección
Incremento de los costos de la atención
Hospitalizaciones más prolongadas
Pérdida de protección en el uso
profiláctico en cirugías y otros.
procedimientos médicos
80
ANEXO C Escala APACHE-II de pronóstico del shock séptico
Tomado de Salgado López & Rodríguez Pascual (2007)
81
ANEXO D Matriz de recolección de datos
82
ANEXO E Aprobación del CESIH-HCAM
83
ANEXO F Certificado de viabilidad ética SEISH-UCE
84
ANEXO G Declaración de confidencialidad
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
DECLARACIÓN DE CONFIDENCIALIDAD
NOMBRE DE LA
INVESTIGACIÓN
NOMBRE DEL
INVESTIGADOR
FACTORES DE RIESGOS EN PACIENTES BACTERIEMICOS
POR ENTEROBACTERIAS CARBAPENEM-RESISTENTES DEL
HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARIN 2016-2018.
Fausto Sebastián Cabezas Mera
DESCRIPCIÓN DE LA
INVESTIGACIÓN
El presente estudio retrospectivo de casos y controles se realizará para
identificar características clínicas y factores de riesgo en pacientes con
bacteriemia y sepsis causadas por enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE) del Hospital Carlos Andrade Marín durante el
periodo 2016-2018
OBJETIVO GENERAL Identificar características clínicas y factores de riesgo en pacientes con
bacteriemia y sepsis causadas por enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE) del Hospital Carlos Andrade Marín durante el periodo 2016-2018
OBJETIVOS
ESPECIFICOS
Analizar los factores de riesgo asociados a mortalidad en los pacientes
bacteriémicos o sépticos por enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE)
Evaluar factores de riesgo en los pacientes bacteriémicos o sépticos
para contraer enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE)
Describir la sensibilidad y resistencia antibiótica de las enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE), especialmente de K. pneumoniae
BENEFICIOS Y
RIESGOS DE LA
INVESTIGACIÓN
Los resultados del estudio proveerán de una estrategia antibiótica
mediante identificación en laboratorio y la elaboración un algoritmo de
tratamiento para cada cepa particular, aportando al hospital de datos
confiables sobre el impacto asociado
No hay riesgos porque en el estudio se van a utilizar exclusivamente
datos del sistema de Hospital Carlos Andrade Marín y no se tomaran muestras biológicas directas.
CONFIDENCIALIDAD La información obtenida de las HCU será manejada con absoluta
confidencialidad por parte de los investigadores. La información
obtenida del sistema de información del HCAM de las personas que
intervendrán en el presente estudio será manejada a través de accesos
autorizados y hará uso de un sistema de codificación conocidos
solamente por los con lo que se garantiza absoluta confidencialidad.
DERECHOS El presente estudio de investigación será utilizado exclusivamente para
el proceso de titulación o fines académicos
85
DECLARACIÓN DE CONFIDENCIALIDAD
Yo Fausto Sebastián Cabezas Mera portador de la Cédula de Ciudadanía N° 1723414932, en
mi calidad de investigador, dejo expresa constancia de que he proporcionado de manera veraz y
fidedigna toda la información referente a la presente investigación; y que utilizaré los datos e
información que recolectaré para la misma, así como cualquier resultado que se obtenga de la
investigación exclusivamente para fines académicos, de acuerdo con la descripción de
confidencialidad antes detallada en este documento.
La información obtenida de las HCU será manejada con absoluta confidencialidad por parte
de los investigadores. La información obtenida del sistema de información del HCAM de las
personas que intervendrán en el presente estudio será manejada a través de accesos autorizados y
el sistema de codificación se estructurará de la de siguiente manera:
CÓDIGO HCU Género Procedencia
NEOM213 1645213 M NEONATOLOGÍA
TERF109 1644109 F TERAPIA INTENSIVA
ONCM512 1643512 M ONCOLOGIA
Donde los códigos de 7 dígitos están dados por las 3 letras mayúsculas provenientes de las 3
primeras letras de la procedencia, 1 letra del género y los 3 últimos dígitos de las HCU, por lo
tanto, no se ven expuestos datos específicos que identifiquen particularmente a paciente alguno.
Además, soy consciente de las implicaciones legales de la utilización de los datos,
información y resultados recolectados o producidos por esta investigación con cualquier otra
finalidad que no sea la estrictamente académica y sin el consentimiento del representante legal de
la institución.
En fe y constancia de aceptación de estos términos, firmo como Autor de la investigación.
NOMBRE DEL INVESTIGADOR
CÉDULA DE IDENTIDAD FIRMA
Fausto Sebastián Cabezas Mera
1723414932
Quito, enero de 2019
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Competencia ética y experticia del investigador
Yo Fausto Sebastián Cabezas Mera con C.I. 1723414932, estudiante de la carrera de Bioquímica
Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador, es mi primera
vez que realizo mi estudio de investigación, como requisito previo a la obtención del título, durante
mi educación académica he recibido formación en mi malla curricular con las siguientes
asignaturas: Diseño experimental, Estadística, Metodología de la Investigación, Aseguramiento de
la Calidad, Salud Pública, Epidemiología, Proyecto de Investigación, legislación, por lo que
teóricamente estoy capacitado para realizar esta investigación con el tema “FACTORES DE
RIESGOS EN PACIENTES BACTERIEMICOS POR ENTEROBACTERIAS CARBAPENEM-
RESISTENTES DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARIN 2016-2018.”
Atentamente,
Fausto Sebastián Cabezas Mera
CI. 1723414932
87
89
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE BIOQUÍMICA CLÍNICA
Declaración de ausencia de conflicto de Intereses
Yo Fausto Sebastián Cabezas Mera con C.I. 1723414932, no tengo relación económica ni laboral,
por lo que no hay conflicto de intereses con el Hospital Carlos Andrade Marín en relación al estudio
“FACTORES DE RIESGOS EN PACIENTES BACTERIEMICOS POR ENTEROBACTERIAS
CARBAPENEM-RESISTENTES DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARIN 2016-2018.”que
voy a realizar como requisito previo a la obtención del título de Bioquímico Clínico en la carrera
de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador
por lo que el estudio es exclusivamente de tipo académico.
Atentamente,
Fausto Sebastián Cabezas Mera
CI. 1723414932
90
ANEXO J Perfiles de resistencia para las cepas en estudio
MEM IPM ETP FEP AMK COL TGC N % MEM IPM ETP FEP AMK COL TGC N %
R R R R S S S 20 17,70 S S S S S S S 73 51,77
R R R R S S I 13 11,50 S S S I S S S 25 17,73
R I R R S S S 8 7,08 S S S R S S S 15 10,64
R R R I S S S 8 7,08 S S S I S S I 7 4,96
R R R R R S I 8 7,08 S S S R S S R 4 2,84
R I R R S S I 6 5,31 S S S S S S I 2 1,42
R R R R R S S 6 5,31 S S S I S S R 2 1,42
R I R I S S S 5 4,42 S S S I S R I 2 1,42
R R R R S R S 5 4,42 S S S I R S S 2 1,42
R I R I S S I 4 3,54 S S S R S S I 2 1,42
R I R R S R S 2 1,77 S S S R I S S 2 1,42
R I R R I R I 2 1,77 S S S I R S I 1 0,71
R I R R R R S 2 1,77
R R R R S S R 2 1,77
R S R S S S S 1 0,88
R I S S S S S 1 0,88
R I I S S S S 1 0,88
R I R I I S R 1 0,88
R I R I R S S 1 0,88
R I R R S S R 1 0,88
R I R R I S S 1 0,88
R I R R I S I 1 0,88
R I R R R R I 1 0,88
R R S S S S S 1 0,88
R R R R I S S 1 0,88
R R R R I R R 1 0,88
R R R R R R I 1 0,88
R R R R R R R 1 0,88