Terapia Biológica en Lupus Eritematoso
Sistémico
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD.Asistente de Investigación
Centro de Estudio de Enfermedades AutoinmunesUniversidad del Rosario
01.Octubre.2012
Enfermedad AutoinmuneEnfermedad Autoinmune
Síndrome clínico caracterizado por una activación anormal de Linfocitos T y/o B, sin una causa aparente.
Factores genéticos
Factores epigenéticos
Alteraciones Inmunológicas
Enfermedad Autoinmune No
Diferenciada.“les-like”
Desenlaces
Fenotipo definidoCriterios ACR 1991.
SubfenotiposHeterogeneidad
clìnica
Sustancias químicas, silicona, infecciones, vacunas, LUV, ACO.
Perfil Hormonal favorable.
Células ApoptóticasCélulas Apoptóticas
Tsokos G, N Engl J Med 2011; 365:2110-2121
CPA-LTCPA-LT
Rahman et al., N Engl J Med 2008; 358:929-939
LT-LBLT-LB
Rahman et al., N Engl J Med 2008; 358:929-939
Patogenia en LESPatogenia en LES
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
TratamientoTratamiento• AM, GC, ASA, AINES• CFM, AZA, MMF, Ciclosporina, MTX: Off label• Efecto inmunosupresor indiscriminado• Estrecho margen terapéutico• RAM graves e infecciones oportunistas• Fracaso control adecuado de la enfermedad, brotes
frecuentes
Pronóstico en LESPronóstico en LES• Disminución significativa de mortalidad en los últimos
15 años• Inmunosupresores y mejor manejo de comorbilidades• Sin embargo, continua siendo muy importante• Mortalidad bimodal• NL, infecciones
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012;8(5):263-269
Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Investigación de nuevos tratamientos continúa siendo
una necesidad universalmente reconocida• Mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos
implicados• Identificación de nuevas dianas terapéuticas• Intervención terapéutica específica en puntos concretos
de las vías patogénicas• Mejoría de eficacia y seguridad de los tratamientos
actuales• Costo-efectividad?• Seguridad a largo plazo?
Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Solo un agente aprobado por la FDA• Usos “off-label”• Dificultades económicas, organizativas, inherentes a los
ensayos clínicos sobre esta enfermedad• Múltiples moléculas en distintas fases de desarrollo
Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Fármacos biotecnológicos• Anticuerpos monoclonales (AcMon) «umab»• Proteínas de fusión recombinantes (PF) «cept»
• SMPI (small modular immunopharmaceuticals)• Polipéptidos única cadena, menor tamaño
• Pequeñas moléculas (BPM < 1kDa)• Dianas intracelulares: tyrosine/janus kinases• «inib», «imod»
• Ventajas/Deventajas• Inmunogenicidad: HACA, HAHA
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012;8(5):263-269
NomenclaturaNomenclatura
Dianas TerapéuticasDianas Terapéuticas
Depleción de células B
Señales de coestimulación
Bloqueo Citocinas
Tolerágenos
Otros
Dianas celularesDianas celulares
I. Depleción BI. Depleción B
anti-CDanti-CD
anti-BLys/APRILanti-BLys/APRIL
Terapia Biológica en LES
Depleción BDepleción B• Disminuir producción de autoanticuerpos• Eficientes CPA• Regulan función de las células T autorreactivas• Influyen sobre otras CPA• Producen diversas citocinas• Depleción mediante 2 vías
1. Ac Mon frente a moléculas de superficie (CD19, 20 y 22)2. Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS, APRIL)
Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218
anti-Moléculas de Superficie
CD20CD20• Glicoproteína transmembrana• 35 kDa• Superficie celular LB• Expresión
• Pre-B• Linfocito inmaduro• Linfocito maduro• Linfocito de memoria
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
RituximabRituximab• Anticuerpo monoclonal
quimérico anti-CD20• Región constante kappa de
IgG1 humana• Región variable de origen
murino
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
RTXRTX• Disminución en el número de LB
• Activación de Complemento• Citotoxicidad mediada por Ac• Inducción de apoptosis
• Bloquea diferenciación hacia célula plasmática• Disminución producción auto-anticuerpos• Disminución de moléculas coestimuladoras CD40L en LT• Número de NK• Incrementa número y función LTreg• Depleción LB se mantiene durante 6-12m, recuperación
desde el 4 mesLa Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
RTXRTX• EXPLORER
• 257 pacientes con LES no renal/neurológico• Actividad moderada-grave• + Terapia inmunosupresora convencional• Objetivo: valorar respuesta completa o parcial sobre la base de
la puntuación BILAG y la ausencia de brotes• No se logró demostrar diferencia respecto del grupo placebo• Mejor respuesta en AA e hispanos (33.8% vs. 15.7%; p = 0.04)• Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoría de la
hipocomplementemia• 2 dosis de 1g separadas 15 días• Análisis post hoc: reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
RTXRTX• LUNAR
• 72 pacientes con NL tipo III y IV• + Terapia inmunosupresora convencional• Objetivo: valorar las respuestas renales completas y parciales a
la semana 52 de tratamiento• No se encontró diferencia estadística respecto del grupo
placebo• Mejores respuestas y mayor normalización de anti-DNA y
complemento en afroamericanos e hispanos• 2 dosis de 1g separadas 15 días
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
RTXRTX• Contraste con múltiples estudios abiertos que encontraron
mejoría con el RTX y respuesta renal• Mejoría clínica 60-80%, depleción transitoria de LB• Controversia y minucioso análisis metodologías empleadas• Dosis de GC e inmunosupresores• Estudios demasiado cortos (eficacia RTX medio/largo plazo)• Inclusión de pacientes no graves• BILAG, índice muy exigente para valorar respuesta
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
RTXRTX• French AutoImmunity RTX Registry
• Cohorte 136 pacientes con LES• + tratamiento estándar• Infecciones severas 12 (9%), 3 meses• Mejoría
• Articular (72%)• Cutánea (70%)• Renal (74%)• Hematológica (88%)
Otón Semin Fund Esp Reumatol 2011 ; 12(1): 10-14
RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de SeguridadRAM• Reacciones a infusión (30-35%), L-M• Neutropenia (10%)• Infecciones severas reportadas en el 5-10%• HACA (8-9%)• Leucoencefalopatía multifocal fatal (2 casos)Precauciones• ICC I/II, VHB, VIH, neutropenia, hipogammaglobulinemiaContraindicaciones• ICC III/IV, infecciones activas/sepsis, gestación, lactancia
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
RTX – “off label”RTX – “off label”• Pacientes con LES refractario• Citopenias autoinmune• NL• + Terapia inmunosupresora
Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10
OcrelizumabOcrelizumab• BELONG
• Pacientes con NL tipo III y IV• 127 pacientes: Dosis de 400 mg• 128 pacientes: Dosis de 1.000 mg• Objetivo: valorar las respuestas renales completa y parcial en
las semanas 48 y 96• Interrumpido por presencia de infecciones graves (32
semanas), diferencia no estadísticamente significativa, no diferencias según dosis
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
OCZOCZ• BEGIN
• Estudio fase III diseñado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectación renal
• Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un diseño superponible
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
CD22CD22• Glicoproteína transmembrana• 135 kDa• Ligadora de azúcares• Una vez activada, es
internalizada y funciona como un receptor-inhibidor que regula la migración y actividad del LB
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
EpratuzumabEpratuzumab• ALLEVIATE A/B
• Ensayos controlados con placebo, 48 semanas• 90 pacientes con LES moderado/grave; BILAG A/B, al menos
dos sistemas• Eficacia de las dosis de 360 mg/m2 y 720 mg/m2 de EPZ contra
placebo• Reducción significativa de LB (35% - 72%)• Disminución BILAG total• Importante reducción en la actividad clínica y en el
requerimiento de GC• Suspendidos por falta de disponibilidad del fármaco
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
EPZEPZ• EMBLEM
• 227 pacientes con LES moderado o grave• Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiátrico grave• Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes
respondedores en el grupo activo frente al placebo (43% vs. 21%; p = 0.02)
• Sin encontrar diferencia en los eventos adversos
• EMBODY• Serie de ensayos globales• En la actualidad en fase de reclutamiento
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
Otros Ac anti-células BOtros Ac anti-células B• Anti-CD79• Proteína TM asociada al BCR• Espectro de depleción a los Anti-CD20
• Anti-CD19• Espectro de depleción desde el linfocito pro-B hasta
una fracción de las células plasmáticas• AR y enfermedades hematológicas
Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10
Inhibición de factores de diferenciación y supervivencia B
BelimumabBelimumab• Inhibe la actividad biológica de BLyS (estimulador
soluble del LB) –BAFF-• Superfamilia TNF-L• Unión a 3 receptores: TACI, BCMA y BR3/BAFFR• Reducción del número de LB circulantes• Apoptosis de LB autorreactivos• Primer biológico aprobado FDA para el tratamiento de
LES
Otón Semin Fund Esp Reumatol 2011 ; 12(1): 10-14
BelimumabBelimumab
BelimumabBelimumab• Ensayo fase II, Wallace et al.
• 449 pacientes con LES no renal/neurológico• Randomizado, controlado con placebo, 52 semanas• Bien tolerado, sin RAM significativas• 28% de pacientes ANAs negativos• Disminución anti-dsDNA (30%)• No diferencias en la variación del SELENA-SLEDAI ni en el
número de brotes en comparación con placebo• Segundo análisis post hoc, en el que se excluyó a los pacientes
ANAs negativos y se utilizó un nuevo índice de respuesta (SRI); mejoría sostenida de la actividad del LES, menor frecuencia brotes, disminución niveles de Ac
La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561
BelimumabBelimumab• BLISS-52/76
• Ensayos multicéntricos fase III, controlado con placebo• 865/826 pacientes, LES actividad leve-moderada• No NL activa ni enfermedad del SNC activa• Mejoría actividad clínica dosis 10 mg/Kg, (57% - 51% vs. 43%),
respecto placebo. SRI (SLE Responder Index)• Reducción significativa de los títulos de Auto-Ac, brotes• Ahorrador de esteroide• Aprobación por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento
para LES leve a moderado en combinación con el tratamiento estándar
Boyce, et al. Clin Ther. 2012;34:1006-1022
BelimumabBelimumab• NCT01345253 (c)
• Ensayo fase III • Evaluar eficacia y seguridad (10 mg/Kg IV 0-2-4 semanas, luego
cada 4 semanas hasta la semana 48)• Población Asiática, 52 semanas
• NCT00712933• Ensayo fase III • Multicéntrico, open label, paralelo• 733 pacientes con LES, seguridad y eficacia a largo plazo• Marzo de 2015
• Otros: niños, adultos mayores, gestantes, lactancia
Boyce, et al. Clin Ther. 2012;34:1006-1022
AtaciceptAtacicept• TACI-Ig: Porción extracelular (ligand-binding) receptor
TACI + Fc de IgG• Bloquea la actividad de BLyS y APRIL• APRIL: unión a receptores TACI y BCMA• Estudio fase Ib, Dall’Era et al.
• Reducción dosis dependiente de LB y niveles de Igs
• APRIL-SLE• En marcha ensayo clínico fase III en LES no renal
Clinical trialsClinical trials
Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218
II. Coestimulación II. Coestimulación de células Tde células T
BloqueoBloqueo
CD28-B7-1/B7-2CD28-B7-1/B7-2
CD40/CD40LCD40/CD40L
Terapia Biológica en LES
AbataceptAbatacept• Dominio extracelular de CTLA-4• Fc de la IgG1 humana• Se une a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)• Inhibidor competitivo• Célula T en estado de anergia/apoptosis
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
AbataceptAbatacept• Único estudio fase IIb
• Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo• 175 pacientes sin NL• No alcanzó objetivos propuestos• Disminución actividad (SLEDAI), número de brotes, tiempo
hasta aparición brote• Análisis post hoc, definición de brote (BILAG)
• Nuevo ensayo clínico en curso, NL
Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
Dianas Dianas extracelularesextracelulares
III. Bloqueo de III. Bloqueo de citocinascitocinas
Terapia Biológica en LES
Antagonistas del IFN-Antagonistas del IFN-αα• Sifalimumab
• Estudio fase I: Tendencia mejoría actividad de la enfermedad, menor requerimiento inmunosupresor y brotes
• Estudio fase IIb (reclutamiento)
• Rontalizumab• Estudio fase II –ROSE– en 210 pacientes con LES de actividad
moderada a grave, en curso
• IFN-α-quinoide• Genera una respuesta natural de anticuerpos neutralizantes• Elevación valores de C3
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60
Antagonistas del IFN-Antagonistas del IFN-γγ• Fontolizumab
• Potente mediador de inflamación• Induce expresión de BLyS• Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus
discoide
Clinical trialsClinical trials
Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218
anti-TNF-anti-TNF-αα• Infliximab
• Estudio abierto, 6 pacientes con LES moderada actividad• 4 NL/3 artritis lúpica refractaria• + AZA/MTX, mejoría en proteinuria y artritis• 4 pacientes aumento anti-dsDNA y aCL
• Etanercept• En marcha ensayo en lupus discoide
• Inducción de anticuerpos, LES
Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
anti-ILanti-IL• Anakinra/Cankinumab
• Estudios pequeños, compromiso articular
• Tocilizumab• Fase I: mejoría significativa en actividad (SLEDAI), ↓ IgG, artritis• Fase II/III, controlado Placebo, en curso
• Sirukumab• NL, estudio fase II
• B-N10 (mAb)• 6 pacientes con LES activo y corticodependiente• Reducción en la actividad de la enfermedad hasta 6 meses
después de su administración por 21 días, Ac
• Ustekinumab/SecukinumabBezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514
IV. TolerágenosIV. TolerágenosTerapia Biológica
en LES
TolerágenosTolerágenos
• Objetivo: pérdida de inmunogenicidad de restos nucléicos
• “Tolerizarlos”• No desencadenen una respuesta de autoanticuerpos
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
TolerágenosTolerágenos• Abetimus
• Estudio ASPEN (fase III, randomizado controlado), en 890 pacientes con NL, interrumpido por ineficacia en 2009
• Disminución rápida y sostenida de anti-dsDNA• No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis
• Edratide• 340 pacientes, reducción SLEDAI comparado con placebo• Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE
en 2007
• Disminución en producción de autoanticuerpos, sin embargo no parecen mejorar la enfermedad
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
TolerágenosTolerágenos• Lupuzor (P140)
• Mecanismo de acción no completamente entendido• Anergia o deleción en LT autorreactivos• Estudio fase IIb: 20 pacientes con LES moderadamente activo• Seguro y bien tolerado, capaz de reducir la actividad clínica y
biológica del LES• Mejoría clínica y serológica 8 pacientes• Actualmente, está en marcha un ensayo clínico fase III que
busca la confirmación de estos resultados
V. OtrosV. OtrosTerapia Biológica
en LES
EculizumabEculizumab• anti-C5• Impide su partición en los fragmentos proinflamatorios
C5a y C5b• Ensayo clínico fase I, 56 días, pacientes con LES, seguro
y bien tolerado, tendencia mejoría• Riesgo de infecciones meningocócicas• En marcha ensayo fase II para evaluar su eficacia en la
nefropatía membranosa lúpica
Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.
Otras TerapiasOtras Terapias• Dianas intracelulares
• Rutas de señalización intracelular• Fostamatinib, Imatinib, Tofacitinib• Tracolimus, Sirolimus/Rapamicina, Seliciclib• Laquinimod, Paquinimod, Rigerimod
• Inhibición de TLR• IRS 954, ST 2825, IMO-3100; modelos murinos
• Inhibidores del proteosoma• Carfilzomib, Bortezomib
• NAC; Apremilast; Tamibarotene; Memantina; VD
Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218
ConclusionesConclusiones• Inmunopatogénesis compleja• Importante morbimortalidad pese tratamiento • Casos refractarios a manejo convencional• Agentes biológicos capaces de actuar a múltiples niveles• Heterogeneidad estudios• Escalas de actividad• Solo un biológico aprobado• Perspectivas
Gracias
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