10) Dr. Alfaro - Lupus Eritematoso Sistémico
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• DEFINICION
Enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida con manifestaciones clínicas y de laboratorio proteiformes y curso y pronostico variables.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• EPIDEMIOLOGIA 1. Incidencia ( 100,000 hab/año) Europa: 4 a 5.8 EE. UU.: 2 a 7.6 2. Prevalencia Europa: 12.5 a 36.3 EE.UU: 14.6 a 50.8. Negros: 200 3. Edad de inicio: 15 a 40 a promedio: 29-32. 4. Presentación < 15a: 8-15%.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• EPIDEMIOLOGIA 5. Relación mujer/varon: 10/1, GLADEL: 9/1. 6. Mortalidad: 50s : supervivencia < 50% a 5 años. 80s-90s: > 93% a 5 años.
>85% a 10 años. (se descubre la penicilina)
80% a 15 años 7. Causas de muerte: variado. Patrón bimodal: actividad enfermedad complicaciones CV.
Patogenia
• Causa desconocida • Problema central: producción de autoanticuerpos
(hiperactividad de Linfocitos B) • Autoanticuerpos dirigidos contra componentes (citoquinas,
hormonas, membrana cel) del núcleo, citoplasma y superficie celular.
• Autoanticuerpos contra proteínas (factores de coagulación, anticuerpos, etc). ( se van a encontrar Autoanticuerpos contra todo)
• Enfermedad de autoinmunidad generalizada • Producción de inmunocomplejos (condicionan el daño cel)
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
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NUCLEOSOMA
• Juegan un papel importante en la patogenia
• LES se producen anticuerpos antiDNA
• DNA no es una … sino la union de del DNA + histona =
nucleosoma, que es el componente principal en al
patogenia. .
PATOGENESIS
• Factores ambientales
• Retrovirus
• Alt. Con genes de HLA
• Polimorfismos de
Receptores APC y de
anticuerpos
• Sist neuroendocrinos, alt
del eje hipofisiario o en la
produccion de prolactina
• Pueden condicionar
cambios Todo esto generaria alt. Del sist. inmune
Presentados a
Particulas apoptoticas que
contienen nucleosoma
Activa
Activa
Producir los
autoanticuerpos
Perdida de actividad
supresora y del control del
idiotipo (son una cadena que
une la fracción variable con
la fracción constante. Los
anticuerpos antibiotipo
bloquea la cadena que va
uniendo los complejos
inmunes
causas
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Factores etiológicos y genéticos:
1. Factores Hormonales
Estrogenos/prolactina
2. Factores infecciosos.
Retrovirus/virus C/Epstein- Barr
3. Factores ambientales.
Fármacos( procainamida,hidralazina)/Luz solar
4. Factores geneticos: HLA A1+B8+DR3
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Radiacion ultravioleta: factor importante en la patogenia. Pacientes deben usar bloqueador solar, evitar exposicion solar, la radiacion ultravioleta condiciona a nivel de los queratinositos, formacion de cuerpos ectopicos y mayor presentación antigénica.
Factores genéticos
Las cel T se activan, presentan
el antigeno a la cel B, esta
activación va a necesitar de el
complejo mayor de
histocompatibilidad lo que va a
genera una segunda activación
que es el CD40 ligando con
CD40. Esta segunda señal es la
que va general la activación de
la cel B
Interacción entre Linfocitos T y B
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Las cel T se activan, presentan el antigeno a la
cel B, esta activación va a necesitar de el
complejo mayor de histocompatibilidad lo que va
a genera una segunda activación que es el CD40
ligando con CD40. Esta segunda señal es la que
va general la activación de la cel B y la formación
de los autoanticuerpos.
Inducción de “Blebs” de Superficie Durante la Apoptosis
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activa
LUPUS INDUCIDO POR DROGAS
• Clorpromazina, metildopa, hidralazina, procainamida,
isoniazida, quinidina
• Inicio-Término
• Manifestaciones generales (leves): fiebre, serositis,
artralgias, leucopenia
• Citopenias
• ANA +. (a titulos bajos)
• Ac anti-histonas
LES inducido por drogas: si al usar un medicamento se presiente algun
sintoma, al detener el uso, los sintomas clinicos deben desaparecer. Lupues
inducido por drogas se presenta en personas que no tienen lupus. El uso de
estos medicamentos no quiere decir que desarrollen la enfermedad. Lupus
inducido por drogs no tiene nada que ver con lupus eritematoso sistemico
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• PREVALENCIA 1:1000
• > MUJERES: 6-10X
• GEMELOS MONOCIGOTOS:25-57% q el otro desarrolle la enfermedad (factor hereditario juega un papel importante)
• GEMELOS DICIGOTOS: 2-9%
• DIFERENCIAS ETNICAS:
– raza negra: más frecuencia, más severidad
• más frecuencia de lupus discoide
– Mestizos: compromiso renal, la severidad es igual q los de raza negra
– Blancos: rash malar (más dfrecuencia)
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO-CRITERIOS DE CLASIFICACION
1. Erupción malar.
2. Lupus discoide.
3. Fotosensibilidad.
4. Ulceras orales.
5. Artritis (no erosiva)
6. Serositis. (pleural, pericardica y peritoneal)
7. Alteración renal. (proteinuria ↑500mg/24h + cilindros)
8. Alteraciones neurológicas. (psicosis, convulsiones: no asociado a transtornos hidroelectroliticos, metabólico o infecciones)
9. Alteraciones hematológicas. (leucopenia ↓4000, linfopenia ↓1500, trombocitopenia ↓ 100 000)
10. Alteraciones inmunologicas. (anti DNA de doble cadena (anti DNAds+), anti smith+ (anti sm), anti cardiolipina+ (anticcp)
11. ANA (+)
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Nos permite
definir un
determinado
grupo de
pacientes
pero no todos
• Lupus con manifestaciones pleomorficas. La sospecha clinica es fundamental para el dx., no debe ser basado en exámenes complementarios. Porque las pruebas de anticuerpos no son exclusivas de esa enfermedad. Estos criterios no son criterios de dx; SON CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. De acuerdo a esto, deben de cumplir 4 de los 11 para hacer el dx; sin embargo tenemos un pac: 1. artritis 2. serositis 3. ANA+ 4. alopecia 5. raynaud 6. mielitis transversa; según esto sólo se cumplen 3 de los criterios, sin embargo tiene otros aspectos clínicos que son parte de la enfermedad: alopecia, raynaud. NO ESPEREMOS QUE EL PAC. REUNA 4 DE LOS 11 CRITERIOS PARA RECIÉN HACER EL DX DE LES. Dentro de las manifestaciones neurológicas sólo se mencionan: 1. psicosis 2. convulsiones; sin embargo existen otras: 1. mielitis transversa, papiledema, coma, polineuropatia, sd de guillan barré, etc etc. No sólo esas 2 de los criterios de clasificación. 14
CELULAS LE
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95 % de paciente con lupus tienen ANA+.( se considera positivo a títulos mayores 1/80); si un paciente llega con el límite 1/80 + manifestaciones: hay que hacer caso al resultado). Valores menores de 1/80 … es más inespecífico.
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES(ANA) POR IFI
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• El patron es importante porque personas que tienen
• patron homogeneo es el más inespecífico. Son los que con frecuencia de los reusltados falsos positivos.
• Los patrones nucleados, nucleonar son más específicos de LUPUS. Sin embargo el patron nucleolar, se puede presentar en Lupus y esclerosis sistémica (es específico)
• Patron periferico: compromiso renal
• Patron moteado: asoc. A anticuerpos anti Ro y anti La (estos resultados son raros de ver en falsos positivos)
• LABORATORIO (ANA)
– 5% ANA+ : en sanos, y esta positividad se incrementa con la edad, con la aparición de neoplaias, infecciones
• AUTOANTICUERPOS
• Celulas LE
• Anticuerpos antinucleares(ANA)
• AntiDNA doble cadena/Anti Smith
• ENA: antigenos nucleares extractables
Ro/la/RNP/Smith/Scl-70.
• CONSUMO DE COMPLEMENTO (característica importante enfermedad activa)
C3 C4
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Paciente con sospecha: se pide 1. hemograma (leucopenia, linfopenia, anemia) en caso de ser anemia hemolítica: DHL, granulocitos, test de coombs, haptoglobina. Enfeermedad activa: ferritina elevada Les: 80% no elevan PCR
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• LABORATORIO
VSG
PCR (80-90% Les: no eleva PCR) si es negativo, y hace fiebre: es dificil de diferenciar si el probelma es una infección o es propio de la enfermedad; generalmente cuando PCR (-) y hay fiebre: BUSCAR INFECCIÓN)
PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO.
util para ver la curva de la gammaglobulina.
LES: ↑de la fracción alfa1 y gamma
PERFIL LIPIDICO. La ateroesclerosis acelerada es un factor importante de mortalidad en estos pacientes; evaluar los factores de riesgo CV (ó de Framingham: obesidad, diabetes, tabaquismo, etc) lupus tb esta considerado un factor de riesgo
Mujer joven en emergencia + dolor precordial: descartar infarto de miocardio por LES (cardiopatía isquémica)
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• ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA) NO SIRVEN PARA HACER SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: SI ELEVA LOS TITULOS O BAJEN NO IMPORTA, SÓLO SIRVE PARA SABER QUE TIENE LES.
• Para el seguimiento se necesita: antiDNA ds (de doble cadena) 40-60%, si disminuyen: respuesta favorable del paciente
• ANTICUERPO ANTISMITH: SÓLO PARA AYUDA DE DX (no de seguimiento). Poco especifico pero tiene una positividad en LES del 30%, tiene una especificidad 99%.
• clinica + paciente con antism (+) : tiene LES hasta que se demuestre lo contrario, refuerza el dx.
• Anticuerpos anti Ro (+), anti La. (+): en mujeres embarazada… vigilancia meticulosa, porq el feto puede desarrollar bloqueo AV de III grado. No todos los paciente con Ro y La tendran esto, pero es un advertenci ay hay que hacer seguimiento. Si se detecta tempranamente se da dexametasona (atravieza barrera hematoplacentaria) para evitar problemas en el feto.
• Ro y La (+) : ≈ lupus cutáneo subagudo ó sd. De Sjogren.
• Scl-70 (+) : ≈ compromiso pulmonar intersticial.
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• SINTOMAS GENERALES
1. Astenia: 80-100%.
2. Perdida de peso, < 10% en 60% casos
3. Fiebre: 80-97% . (no más de 38.5°; si es más descartar infección y acordar de PCR ↑)
Prueba nueva: la de la procalcitonina útil para definir infección en estos pacientes.
No patrón característico.
Descartar infección.
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Cansancio, palpar el pulso es importante:en enf. activa suele tener taquicardia, enf. Controlada: pulso normal
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Manifestaciones del aparato locomotor
1. Manifestaciones articulares/ligamentos/musculo.
artralgias.
artritis.
Artropatia de Jaccoud: 10-13%
Necrosis aseptica:5%- 37%
Tendonitis
Ruptura tendinosa. (del tendon de aquiles)
Musculares: miositis/miopatia esteroidea
Fibromialgia.
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Paciente con dedos en cuello de cisne, desviación cubital, Rx: cortical preservada, deformidades reductibles (se articulaciones se enderezan ≠de AR: no se enderezan)
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• MANIFESTACIONES CUTANEAS. 1. Especificas
LECC(crónico):discoide
LECSA(subaguda): dos formas
a.anular
b.papuloescamoso (ó psoriasiforme).
LECA (aguda): rash malar
2. Inesepcificas.
Livedo reticularis/ulceras-gangrena periferica.
vasculitis, purpura palpable, vesiculas, necrosis subcutanea
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Lupus discoide: Lesiones cicatrizantes
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• Alopecia difusa, el cabello se cae muy
facilmente es como un cabello de bebe.
Quebradizo
Purpura palpable o vasculitis leucositoclastica
(frecuente en Lupus).
Rash respeta el surco nasogeniano Rash elevado. ≠ Pac q toma corticoides: su piel es suave sin elevación
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • 60 - 70%NEFROPATIA LUPICA (una de las más importantes) • CLASIFICACION DE LA OMS. 1. Normal o con cambios minimos 2. Glomerulonefritis( GMN ) mesangial (más leves… puede evolucionar
a tipo 3 o 4) - Afección exclusiva con escasa celularidad. - Hipercelularidad moderada. 3. GMN proliferativa focal 4. GMN proliferativa difusa (MÁS GRAVE) sd nefritico-nefrotico (HTA,
falla renal, proteinuria de rasgos nefroticos), puede regresionar a tipo 3 o tipo 2
5. GMN membranosa: sd nefrotico (evolución lenta)
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Puede llevar en pocas semanas a la muerte como puede ser leve Fiebre + malestar + artritis + anasarca + rash malar : 4 semanas : alt del estado de conciencia, sopor, coma: 8 semanas: muerte
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• NEFROPATIA LUPICA • CLASIFICACION DE LA OMS. 5. GMN membranosa a) GMN membranosa pura. b) Asociada a lesiones del tipo II. c) Asociada a lesiones del tipo III.* d) Asociada a lesiones del tipo IV.* • *Estos subtipos pueden ser clasificados en el tipo IV
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• GMN mesangial:escasa proteinuria, microhematuria. (evolución más lenta)
• GMN Tipo III: Proteinuria/microhematuria ocasionalmente sd. Nefrotico. IR moderada. • GMN tipo IV HTA/Proteinuria/IR/Hematuria/↑AntiDNA ds ↓ C3-C4. (hipocomplementemia)
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Biopsia Renal: 8 glomerulos
• Indice de actividad:
1. Lesiones glomerulares
Proliferación celular.
Necrosis fibrinoide/cariorrexis.
Trombos hialinos
Semilunas celulares (más severa, q condiciona IR)
Infiltración leucocitaria. (PMN)
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Indice de actividad: INTERSTICIAL
2. Lesiones tubulointersticiales
Infiltración de células mononucleadas.
• Indice de cronicidad.
1. Lesiones glomerulares
Glomerulos esclerosados.
Semilunas fibrosas
2. Lesiones tubulointersticiales
Atrofia tubular
Fibrosis intersticial
Esclerosis superficial con esclerosis tubular
GMN MESANGIAL (II)
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Proliferación del mesangio sin incremento de # cel
GMN PROLIFERATIVA FOCAL( III)
Hay proliferaicpon sólo en la parte superior o inferior. Menos del 50% de glomerulos evaludados estan afectados.
GMN PROLIFERATIVA DIFUSA( IV)
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• Proliferacipón lenta, no se ve capsula de bowman
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA EN LES + SINFROME ANTIFOSFOLIPIDICO
Espacio entre la capsula de bowman: el pancho es más pequeño. Hay una lesión isquémica que esta condicionando esto. Microangiopatía trombotica asoc a SAF… GENERALMENTE HACEN FALLA RENAL
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS
1. Neurologicas
Centrales: DVC, cefalea lupica (global, no calma con analgésico), meningitis aseptica,mielopatia, convulsiones.
Perifericas: mononeuropatia/plexopatia/miastenia gravis
2. Psiquiatricas
Ansiedad/Depresión/Psicosis.
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS
Investigacion diagnóstica
Punción lumbar
Neuroimagenes:
TAC
RMN
EMG y VCN.
SPECT.
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• Pac con alteracion de estado de conciencia: hacer puncion lumbar. Ejm: paciente con lupus se habia caido (golpeado la ceja) fue a emergencia y pensaron que podria tener un hematoma subdural, paciente sigue soporoso, se le realiza punción lumbar y se encuentra criptococo; el paciente tenia una meningitis criptocococica. Es por ello que no todas las complicaciones seran por la enfermedad, tener la sospecha por la inmunosupresión de una infección
• Vasculitis cerebrales poco frecuentes como manifestacion de lupus.
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LES: LESIONES INFLAMATORIAS CEREBRALES
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Cefalea lupica
LES- CUERPOS CITOIDES
Es importante que al paciente con lupus se le realice un Fondo de ojo: manchas algodonosas: cuerpos citoides
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Compromiso Pleuro-pulmonar
1. Pleuritis
2. Neumonitis
3. EPID
4. Disfunción diafragmatica
5. Hemorragia pulmonar. (más severa) mortalidad 50% junto con la pancreatitis necrohemorragica
• Compromiso Cardiaco.
• Pericarditis
• Miocarditis.
• Endocarditis.
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Más frecuente es la serositis, sin embargo los pacientes pueden tener vasculitis intersticial, fibrosis, bronquiolitis obliterante, disfunción diafragmatica, Hipertension pulmonar
Endocarditis de libman sacks asoc a sindrome antifosfolitpidico (anticuerpos anticardiolipina)
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
• Compromiso Hematologico
1. Anemia:
• Anemia por enfermedad cronica.
• Anemia hemolitica autoinmune
1. Leucopenia.
2. Trombocitopenia. Severa: menos d 50 000
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TRATAMIENTO 1. Glucocorticoides: orales/EV
2. Inmunosupresores
• Ciclofosfamida
• Micofenolato mofetil
• Ciclosporina.
• Azatioprina (1gr/kg)
3. Antimaláricos.
• Hidroxicloroquina (5-7mg/kg) base de todo tto para tratar LES (util para tratar artritis, alt cutaneas en les y reduce las recurencias en les). RAMS: maculopatias 1% (fosfato de cloroquina ya no se usa)
4. Terapia biológica: Rituximab (bloquea Lb bloqueado CD20 anticuerpo monoclonal anti CD20, de esa forma reduce la formación de anticuerpos. Es más util para pac con manifestaciones hematologicas, por ejm: anemia hemolitica o plaquetopenia; tb se puede usar en otras alt. Renales, etc), Belimumab (es nuevo, es para manifestaciones leves a moderado)
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todos los pacientes se les tiene que dar pulsos de Cco
1mg/kilo/día: ES INCORRECTO! Porque si un paciente tiene
artritis y rash malar para qué le vamos a dar prednisona; en
estos casos usar ANTIMALARICOS + AINES Y derrepente 7.5
mg de prednisona.
Las manifestaciones clínicas nos van a dar una idea de
nuestro tto
En AR el tto con rituximab: es
crónico; en LES no
• Pac GMN lupica IV (severa): • pulsos de metilprednesolona 1gr/día por 3 días si hay
hipoalbuminemia se corrige de 500 a 350 mg/día • Control de electrolitos (cuidar de hipocalemia: dar K+) • Las complicaciones + importantes de pulsos de MTP: es la
muerte súbita • + • Tto inmunosupresor: ciclofosfamida (500mg x 6 dosis) o
micofenolato mofetil (dpende de edad: si es una mujer joven que aún quiere tener hijos: NO DAR ciclofosfamida por sus efectos de toxicidad ovarica, infertilidad.)
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• Evitar radiación ultravioleta, los fluorescentes tb dan radiación ultravioleta. Usar bloqueador solar fuera o dentro de casa. El hecho que estemos dentro de casa no quiere decir que no lleve radiación ultravioleta. No exponer a la radiación solar desde las 10 am hasta las 4 pm (periodo donde hay mayor radiación ultravioleta)
• Evitar Jugo de alfalfa y apio: m-canabalina (jugo de alfalfa) condiciona una activación de esta enfermedad
• Educación: paciente tiene la enf por toda la vida y hay que saber explicarle todo.
• tratamiento de forma individual. (considerar los efectos secuendarios de los medicamentos)
• AL PACIENTE CON LUPUS No se le puede prohibir no tener hijos.
• Supongamos que micofenolato no es una opcion y la ciclofosfamida esta indicada: hay 2 esquemas por seguir
• Ciclofosfamida 500mgr x 6 dosis y de ahí dosis de salida de azatriotrpina 1 gr/ kg
• Ciclofosfamida 500mg x m2 de superficie corporal con dosis escalonadas inusual hasta dosis maxima de 1gr x m2 de superficie corporal
– (son dosis que se pueden usar de acuerdo a la severidad del paciente; por ejemplo si es una mujer joven lo preferible es darle las dosis acortadas (1) para evitar toxicidad
– UN USO ESPECIFICO DE LA AZATIOPRINA EN LES ES: DISFUNCIÓN DIAFRAGMÁTICA.
– CICLOSPORINA uso especifico en LES: NEFRITIS LÚPICA, MEMBRANOSA O TIPO V. entonces cada medicamento tienen su utlidad.
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