Lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido

Lupus Eritematoso Sistémicoy

Síndrome AntifosfolípidoDra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada

Residente de segundo año de Alergia e Inmunología

Asesor: Dr. Alfredo Arias Cruz

24 de enero de 2018

Introducción• El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno

autoinmune, heterogéneo y multisistémico con un amplio espectro de manifestaciones clínicas.

• Se ha propuesto como un síndrome y no una sola enfermedad.

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012 Dra. De Lira

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Historia

Edad media

Lupus o lobo en latín: lesiones semejantes a

mordedura de lobo.

1846-1856

Garrod: lo denominó

artritis reumatoide.

1923 1948

Anticuerpos anti-TNF:

identificados para

tratamiento de AR.

Ferdinand Von

Hebra

Introdujo metáforade mariposa a rashmalar; primerasilustraciones en Atlasde EnfermedadesCutáneas.

Libman y Sacks:Describieron lesiones de

endocarditis por LES.

Descubrimiento de célula de LE por

Hargraves,Richmondy Morton de la Clínica Mayo.

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on RheumaticDiseases. 2012 Dra. De Lira

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Epidemiología

Incidencia: 2 a 8 por 100,000/año en Norte América, Europa y América del Sur.

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012Dra. De LiraCRAIC Mty

Epidemiología

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on RheumaticDiseases. 2012

Mujeres son afectadas 9 veces más que hombres sin

embargo ellos tienen:-Menor fotosensibilidad

-Mayor serositis-Mayor edad al diagnóstico-Un año más de mortalidad.

El LES inicia en el 65% de los pacientes entre los 16 y 55 años.

Mayor frecuencia en personas de raza afroamericana y latina.

Dra. De LiraCRAIC Mty

Historia natural

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. Ann Rheum Dis 2010;69:1603–11.

Autoanticuerposgenerales > específicos

InflamaciónInvolucro de

primeros órganos

ExacerbacionesInvolucro de órganos adicionalesLesión

InfeccionesAteroesclerosisMalignidad

TIEMPO

Pre-clínico Clínico Comorbilidades

Ambiente


EtiologíaGenética

Ambiente

Alteración en tolerancia

inmunológica

Etiología

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Sexo femenino


Genes


Los hermanos de pacientes con LES tienen 30 veces másprobabilidad de desarrollarlo.


Efectos epigenéticos

• El riesgo para LES puedeser influenciado porefectos epigenéticoscomo la metilación delADN y las modificacionesa las histonasheredadas o modificadaspor el ambiente.


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Factores ambientales


Luz solar/rayos UV Infecciones (Virus de Epstein Barr)

Fármacos desmetilantes

El virus del Epstein Barr (EBV) puede habitar e interactuar con las células B,promoviendo la producción de células dendríticas plasmacitoides, sugiriendoque el aumento de IFNα en LES es debido en parte al control aberrante deinfecciones crónicas.


• Esta bien establecido que más de 100 fármacos inducenautoanticuerpos en un número significativo de pacientes,quienes en su mayoría NO desarrollan signos o síntomasasociados a enfermedad autoinmune.


Aunque la patogénesis de Lupus inducido por fármacos nose conoce bien, la predisposición genética juega un rolimportante en agentes metabolizados por acetilación comola procainamida e hidralazina.


Factores hormonales

• En modelos múridos la adición de estrógenos oprolactina puede llevar a un fenotipo autoinmunecon aumento en células autorreactivas.


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El uso de anticonceptivos orales se asoció con un riesgo relativo de1.9 para desarrollar LES vs aquellas mujeres que nunca las habíanutilizado.

Vol. 61, No. 10, October 15, 2009, pp 1396–1402


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El exposoma a través del curso de la vida


Fisiopatología


La patogénesis del LES involucra una multitud de células y moléculasque participan en la apoptosis y las respuestas inmunes innatas yadaptativas.

La respuesta inmunológica en contra de antígenos nuclearesendógenos es característico del LES.

Autoantígenosliberados por

células en apoptosis son presentadas por células dendríticas

(CD) a células T.

Las células T activadas

estimulan a las células B a producir

anticuerpos.

IL-10 e IL-23

CD40L, CTLA-4

Mecanismosindependientes

de células T estimulan las células B por

medio del BCR y TLR.



Virus o bacterias

Material de apoptosis Células dendríticas

Célula dendrítica convencional

activada

Célula dendrítica plasmacitoide

Autoanticuerpos

Célulaplasmática

Inmunocomplejos

Producción endógenamediada por ácidosnucleicos de IFNα.


Bengtsson AA, Reonnblom L Systemic lupus erythematosus: still a challenge for physicians (Review). J Intern Med 2016;

Componentes principales en la patogénesis de LES.


Mecanismos de enfermedad y daño a tejidos

Los complejos inmunes y las activación del complemento son mediadoresde la función y lesión a los tejidos.

Al no ser eliminados, los complejos inmunes se depositan en los tejidos.

El daño tisular es mediado por el reclutamiento de células inflamatorias,intermediarios de reactivos de O2producción de citocinas inflamatorias ymodulación de la cascada de la coagulación.

La lesión tisular mediada por autoanticuerpos ha sido implicada en el LESneuropsiquiátricoanticuerpos reaccionan con receptores de ADN yglutamato en neuronas = muerte celular/disfunción.


Producción de IFNα y TNF que contribuyen a inflamación y lesión.


• 2/3 cumplen con criteriosdiagnósticos.

• Un 10% tiene lupus clínicopero no cumple criterios.

• Un 25% tiene síntomas defibromialgia con ANApositivos pero NUNCAdesarrollan LES.

De los pacientesreferidos a centros detercer nivel:


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Manifestaciones clínicasManifestaciones mucocutáneas

• El involucro mucocutáneo se encuentra presente enun gran número de los pacientes con LES, siendolesiones específicas y no-específicas de lupus.

• Las lesiones pueden ser agudas, subagudas ycrónicas.


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Lesiones agudas• Rash en alas de

mariposa/eritema malar: eritemaelevado, pruriginoso o doloroso,distribución malar que seexacerba con luz del sol.

• Duración de días a semanas.

• Diferenciarse de rosácea,dermatitis seborreica/atópica/por contacto.


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Lesiones agudas• Eritema generalizado o

lesiones bullosas.

• Pueden ser lesionestransitorias que nodejan cicatriz.

• Lesiones persistentespueden dejartelangiectasiaspermanentes.


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Lesiones subagudas• Lesiones anulares

psoriasiformes conescama que coalescenpara formar patronespolicíclicos.

• Hombros, antebrazos,cuello y tercio superiorde tórax son las áreasmás afectadas.


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Lesiones crónicas• Lupus eritematoso

discoide (DLE) afecta a25% de pacientes con LES.

• Son placas eritematosascubiertas por una escamaadherida que se extiendehacia los folículos pilososdilatados.

• Dejan cicatrices centralesdeprimidas con atrofia,telangiectasias,hipo/hiperpigmentación.


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Otras lesiones mucocutáneas• Úlceras: Placas blanquecinas

con áreas de eritema,localizadas en paladar blando,duro o mucosa oral/nasal.

• No son dolorosas y puedenser el primer signo de lupus.


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Otras lesiones mucocutáneasPaniculitis: Necrosis de tejidograso con infiltración decélulas mononucleares yvasculitis linfocítica.

Alopecia: Cabello delgado yquebradizo; puede afectarcuero cabelludo, cejas,pestañas y barba.


Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M: The diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus.Dtsch Arztebl Int 2015

Eritema periungueal con vasculitis


Manifestaciones musculoesqueléticas• El sistema musculoesquelético se afecta en un 53-95% de

los pacientes con LES.

• Artritis/artropatía: Involucro articular, no erosivo,distribución similar a artritis reumatoide (afectaarticulaciones pequeñas de mano, carpo y rodillas.)• Artropatía de Jaccoud

• Sinovitis es transitoria, migratorio y reversible.

• Otras manifestaciones incluyen miositis, tendinitis ynecrosis avascular.


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L. Baden Jaccoud’s Arthropathy. N Engl j med 373;1 July 2, 2015

Artropatía de Jaccoud


Manifestaciones renales • El involucro renal ocurre en 40-70% de todos los

pacientes con LES y es una causa importante demorbilidad e internamiento.

• La formación de complejos inmunes en el riñónresultan en inflamación glomerular conreclutamiento de leucocitos proteinuria conhematuria.


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Clasificación de nefritis lúpica (OMS)


A. Clase 1: GloméurlonormalB. Clase 2: EnfermedadmesangialC. Clase 3: Nefritisproliferativa (Focal, <50%de glomérulos afectados)D. Clase 4: Nefropatíamembranosa (Difusa,>50% de glomérulosafectados)


Manifestaciones del sistema nervioso

• La afectación del sistema nervioso en el LES es unade las mayores causas de morbilidad y mortalidad.

• Son las manifestaciones menos comprendidas dellupus y continúan siendo un reto diagnóstico porsus múltiples complicaciones.


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Manifestaciones del sistema nervioso central

Meningitis aséptica

Enfermedad cerebrovascularSíndromes desmielinizantesCefalea

Trastornos del movimiento (corea)MielopatíasConvulsiones

Estado confusionalTrastorno de ansiedadDisfunción cognitivas

Trastornos del estado de ánimoPsicosis




Manifestaciones del sistema nervioso periférico

Desmielinización poliradiculopatía inflamatoria aguda(Síndrome de Guillain-Barré)Trastorno autonómico

Mononeuropatía única/múltipleMiastenia gravisNeuropatía craneal

PlexopatíaPolineuropatía


Lupus neuropsiquiátrico grave. IRM muestra enfermedad cerebrovascular (A yB); trombosis en seno sagital en paciente con anticuerpos antifosfolípidos (C);mielitis transversa aguda (D).


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Manifestaciones cardiacas


Pericarditis

(25% de pacientes con LES)

Enfermedad cardiovascular

(Mayor ateroesclerosis y riesgo de infarto.)

Enfermedad valvular

(Engrosamiento difuso de válvulas mitral y

aórticas.)

Mayor incidencia de embolismo periférico, endocarditis infecciosa

y trombosis aguda.


Manifestaciones pulmonares y pleurales


Manifestación pleuropulmonar Frecuencia

Dolor pleuritico Común, con o sin derrame o frote pleural

Derrame pleural Exudado; unilateral o bilateral

Neumonitis aguda No es común: incluye fiebre, tos no productiva

Enfermedad intersticial del pulmón Inicio insidioso de disnea de esfuerzos, tos no productiva

Bronquiolitis obliterante con neumonía Difícil de diagnosticar, requiere biopsia.

Hemorragia alveolar difusa o capilaritispulmonar

Rara, asociados con anticuerposantifosfolípidos


Manifestaciones pulmonares y pleurales


Manifestación pleuropulmonar Frecuencia

Hipertensión pulmonar Inicio insidioso de disnea de esfuerzos, fatiga crónica y debilidad,

edema

Linfadenopatía Linfadenopatía mediastínica masiva, se correlaciona con actividad de

enfermedad

Infección Patógenos típicos y atípicos.

Tumor maligno Cáncer de pulmón; linfoma es más frecuente


Linfadenopatías y esplenomegalias

• Las linfadenopatías ocurren en aproximadamenteun 40% de los pacientes.

• Linfadenopatías son móviles, no dolorosas,discretas y generalmente detectados en áreacervical, axilar e inguinal.

• Se acompaña de síntomas constitutivos.

• Esplenomegalia presente en 10-45% de pacientes.


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Manifestaciones hematológicas• Las anomalías hematológicas son comunes y

pueden ser el signo inicial en el LES.

• Las manifestaciones más comúnes incluyenanemia, leucopenia, trombocitopenia y síndromeantifosfolípido.


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Manifestaciones del tracto gastrointestinal e hígado

• Dolor abdominal +nausea y vómito apareceen 30% de pacientes conLES.

• Dispepsia 11-50%

• Úlceras pépticas (4-21%)

• Hepatomegalia (12-25%)

• Esteatosis hepática

• Elevación detransaminasas, DHL yfosfatasa alcalinaasociado a tratamientocon AINE y metotrexato.


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Manifestaciones oculares


Infarto de vasculatura

retiniana

Inflamaciónde arteria retiniana

Sjögrenasociado a

LES

Neuritisóptica


Criterios diagnósticos

J. L. Stephenson, A. R. ShipmanThe Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria have replaced theAmerican College of Rheumatology guidelines for the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clinical andExperimental Dermatology (2014) 39, pp431–432

Se debe cumplir 4/11 criterios clínicos o inmunológicos (almenos 1 de cada grupo) Ó tener biopsia de enfermedad renalcon la presencia de ANA o anticuerpos anti- ds DNA.


J. L. Stephenson, A. R. ShipmanThe Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria have replaced the American College

of Rheumatology guidelines for the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clinical and Experimental Dermatology

(2014) 39, pp431–432


The Systemic Lupus Erythematosus Disease ActivityIndex (SLEDAI): medición de índice de enfermedad



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DiagnósticoHistoria clínica: revisión de sistemas

Dolor/inflamación articular, fenómeno de Raynaud

Fotosensibilidad, rash, caída de cabello

Disnea, dolor pleurítico

Síntomas generales (depresión, fatiga, fiebre, pérdida de peso)


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Exploración física


Rash, alopecia, úlceras orales y/o nasales

Linfadenopatía, espelnomegalia, derrame pericárdico o pleural

Edema, examen de fondo de ojo

Otros datos sugeridos por síntomas/historia clínica


Estudios de laboratorio

Biometría hemática completa

Química sanguínea,pruebas de función hepática, VSG, proteína C reactiva

Tiempos de coagulación y anticuerpos antifosfolípidos

Examen general de orina

Serología: ANA, anti-dsDNA,anti-Sm, complemento

Electrocardiograma

Otros estudios dependiendo de síntomas/historia clínica


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ANA Patterns. https://www.anapatterns.org/

Patrón nuclear homogéneo/difuso de ANA


The Systemic Lupus International Collaborating

Clinics/American College of

Rheumatology(SLICC/ACR) Damage

Index forsystemic lupus erythematosus

G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: PathogenesisAnd Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012


Tratamiento

Lisnevskaia L, Murphy G, Isenberg D. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2014 Nov 22;384(9957):1878-88

belimumab

belimumab


El Belimumab ha sido aprobado como una opción en pacientescon SLEDAI > 10 a dosis de 10 mg/kg en días 0, 14, 28 ydespués cada 28 días.Se ha visto eficacia moderada en pacientes con involucrocutáneo y articular.Mejoría en marcadores inmunológicos.No se ha observado mayor mortalidad o menor seguridad.

2017, Vol. 9(3) 75–85


▪ Se incluyeron 16 pacientes con LES de reciente diagnóstico.▪ Todos los pacientes lograron disminución de células B.▪ El número de exacerbaciones durante el seguimiento fue de 2.63 en

el grupo con rituximab vs 4 en el grupo control.▪ La media de anti-dsDNA se redujo de 1114 U/mL a 194 U/mL a los

18 meses.▪ Los valores de C3 se normalizaron en 8 pacientes.▪ La media acumulada de dosis de prednisolona a los 60 meses fue de

4745.67 mg vs 12 553.92 mg del grupo control.Dra. De LiraCRAIC Mty

Pronóstico• La incidencia de exacerbaciones es de 0.65 por

paciente/año.

• De un 10-20% de pacientes atendidos en centro detercer nivel no responden adecuadamente altratamiento inmunosupresor.

• Las infecciones representan del 22-55% de lascausas de muerte en el LES.


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Conclusiones personales

• El LES es un trastorno autoinmune multisistémicocon un amplio espectro de presentaciones clínicas.

• Ha habido mejoría significativa en la sobrevida alargo plazo sin embargo los pacientes con LEStienen mayor riesgo de mortalidad prematura encomparación con la población general.


Síndrome antifosfolípidos


Introducción

• El síndrome antifosfolípidos (SAF) se ha idoreconociendo como una enfermedad con numerosasmanifestaciones clínicas desde trombosis hastamorbilidad durante embarazo, lesiones valvulares,trombocitpenia y anemia hemolítica.

• Su origen puede ser primario o secundario.

V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014 Dra. De LiraCRAIC Mty

Definición

• Es un síndrome autoinmune,trombofílico caracterizadopor trombosis venosa,arterial o de pequeñosvasos, recurrente y concomplicaciones durante elembarazo en presencia deanticuerpos antifosfolípidos.

V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014 Dra. De LiraCRAIC Mty

SAF catastrófico

Rodriguez-Pintó I, et al, Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry, Autoimmun Rev (2016),

Aproximadamente 1% de los pacientes con SAFdesarrollan complicaciones graves caracterizadas pormúltiples trombosis que afectan principalmente lospequeños vasos.Mortalidad alta SAF catastrófico


Epidemiología• Más frecuente en mujeres

entre los 30 y 40 años deedad.

• Prevalencia de anticuerposvs antifosfolípidos: 1-5% enla población general

• Solo una minoría de éstosdesarrolla SAF.

• Incidencia de SAF es de 5casos/100,000 personas poraño.

Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty

Patogénesis

Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)

Anticuerpos dirigidos en contra defosfolípidos o proteínas asociadas afosfolipidos.Anticoagulantes lúpico, anticardiolipinay anti β2 glicoproteina.


Patogénesis


Activación de células

endoteliales, monocitos y

plaquetas por anticuerpos

antifosfolípidos.

Mayor expresiónde moléculas de

adhesión encélulas

endoteliales.

Plaquetas activadas sintetizan

tromboxano A2 alterando el

balance prostaciclina-tromboxano =

trombosis.

Antifosfolípidosalteran

fibrinolisis e interfieren con

vía trombomodulina-

proteína C-proteína S.


Patogénesis durante embarazo


Estado hipercoagulable con vasculopatía y trombosis de

arterias espirales de la placenta

Insuficiencia úteroplacentaria

Interferencia de anexina V (proteínaanticoagulante placentaria), activación delcomplemento, anticuerpos antifosfolípidosafectan diferenciación y maduración deltrofoblasto, inmunomodulación por activación dereceptores tipo Toll- 4.


Manifestaciones clínicas


SAF se caracteriza por: 1)Trombosis arterial y venosa

2)Pérdidas fetales3)Trombocitopenia

*El involucro de múltiples oclusiones vasculares puede

ocasionar diversas manifestaciones.*


Manifestaciones clínicas

V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014

Trombosis venosa profunda

Trombocitopenia Livedo reticularis

Evento isquémico cerebral

Embolismo pulmonar

Úlceras

Infarto agudoAnemia

hemolítica


Enfermedades donde SAF ha sido descrita

Enfermedades autoinmune sistémicas: LES, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, Sjögren primario, dermato-polimiositis, vasculitis, enfermedad de Behcet, policondritis, vasculitis leucocitoclástica

Infecciones: Viral (infección por VIH, mononucleosis, rubeola, parvovirus, hepatitis, bacterias (sífilis, tuberculosis) protozoarios

Malignidad: Tumores sólidos, hematológicos, enfermedad linfoproliferativa, paraproteinemia

Condiciones hematológicas no malignas: purpura trombocitopénica, anemia perniciosa

Fármacos: procainamida, fenotiazinas, etosuxamida, clorotiazida, anticonceptivos orales

Otras condiciones: Diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, diálisis, síndrome de Ehlers-Danlos.


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14


TratamientoSAF obstétrico

▪ Iniciar aspirina a dosis baja antes de embarazo

▪Heparina (dosis profiláctica) con dosis baja deaspirina durante el embarazo y 6 semanaspostparto.

▪Heparina fraccionada (Enoxaparina 40 mg SC)


Tratamiento


SAF con manifestaciones trombóticas (venosa o arterial)

▪Heparina inyectada durante días iniciales

▪Warfarina/acetocumarina oral de por vida paraalcanzar INR de 2-3

▪ Dosis baja de aspirina

▪Heparina no fraccionada en infusión continua

▪ Enoxaparina 1 mg/kg


TratamientoSAF con manifestaciones trombóticas y con

embarazo

▪Heparina con dosis baja de aspirina duranteembarazo y durante 6 semanas posparto.

▪ Después de embarazo realizar cambio a warfarinapara alcanzar IRN de 2-3


Tratamiento de SAF catastrófico

Requiere de un tratamiento más agresivo que incluye lacombinación de:

• Anticoagulación con heparina

• Dosis altas de esteroides

• Plasma

• Inmunoglobulina IV


Conclusiones personales

• El síndrome antifosfolipido sigue siendo unaenfermedad autoinmune enigmática con nuevasmanifestaciones que han ido surgiendo.

• El tratamiento con anticoagulantes de por vida es lapiedra angular para evitar complicacionestrombóticas y fetales.


Lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido

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