Modelado matemtico en biologa tumoralDra. Cecilia Surez Laboratorio de Sistemas Complejos FCEyN UBA

Mltiples causas involucradas Mltiples genes y mutaciones gnicas involucradas Gran cantidad de tipos de cncer diferentes Gran variabilidad entre pacientes Evolucin dinmica de la enfermedad Evolucin interactiva con el tratamientoEl cncer como fenmeno complejo

Emergencia espontnea de una organizacin estructuro-funcional fuera de equilibrio estable (en equilibrio dinmico) a nivel macroscpico, debido al conjunto de interacciones existentes entre un gran nmero de componentes microscpicos simples.

Sistemas disipativos Sistemas no linealesPropiedad emergente de los sistemas complejos: auto-organizacinFrontiers of Complexity, Coveney & Highfield, 1996

Modelos determinsticos o estocsticos Resolucin analtica o numrica

Modelos basados en ecuaciones diferenciales

Modelos de autmatas celulares

Modelos de dinmica molecular

Modelos multiescala: - jerrquicos - hbridos o acoplados

Computacionalmente hablando: Modelos anidados con un formato de intercambio de informacin estandarizado (lenguage sbml por systems biology markup language, una aplicacin del XML).

Modelling biological complexity: a physical scientists perspective, Coveney & Fowler, J. of the Royal Society Interfase 2: 267-280, 2005

Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por electroquimioterapia

Modelo determinstico multiescala, de resolucin numrica

Un poco sobre tumorignesisMolecular Biology of the Cell, Alberts et al, 4ta ed.

Tumor benignoTumor maligno Invasin tisularInvasin vascular (intravasacin)Arresto en rgano blancoExtravasacinMetstasis y metstasis

Modelado del desarrollo de un glioma y su posible tratamiento por electroquimioterapia

Modelo determinstico multiescala, de resolucin numrica

Tumor maligno originado en clulas gliales o sus precursores, de muy mal pronstico debido a su alta capacidad de infiltrar tejido cerebral sano. Raramente metastatiza fuera del SNC.GliomaThe neurobiology of gliomas, from cell biology to the development of therapeutic aproaches, Westphal & Lamszus, Nature Reviews Neuroscience 12: 495-508, 2011

Terapia antitumoral local que consiste en la aplicacin de pulsos elctricos combinados con quimioterapia.

Los pulsos logran permeabilizar temporariamente a la membrana celular (electroporacin reversible) aumentando significativamente la entrada del agente citotxico a la clula tumoral.Electroquimioterapia (ECT)Bases and rationale of the electrochemotherapy, Mir L, EJC Supp 4: 38-44, 2006

Modelo multiescala con dos submodelos acoplados:

Submodelo de crecimiento tumoral, escala espacial macroscpica (tisular), escala temporal de das/aos.

Submodelo de aplicacin de pulsos elctricos, escala espacial macroscpica, escala temporal de microsegundos/segundos.

Submodelo de crecimiento tumoral: descripcin fenomenolgicaEstado inicial: una nica clula tumoral (origen monoclonal del tumor).

Etapa 1: tumor benigno. Proliferacin celular hasta una concentracin crtica.

Etapa 2: tumor maligno. A la proliferacin celular se le agrega la migracin (infiltracin tumoral en tejido perifrico sano).

A partir de un volumen tumoral de diagnstico puede simularse al tumor con o sin tratamiento.

Submodelo de crecimiento tumoral: formulacin matemticaBasado en A quantitative model for differential motility of gliomas in gray and white matter, Swanson et al, Cell Prolif 33: 317-329, 2000

Ecuacin bsica: Concentracin de clulas tumorales =proliferacin celular + invasin celular (infiltracin) - tratamiento Dependiente del input proveniente del modelo acoplado Funcin logstica Ley de Fick de difusin

Implementado en Matlab en 3D con el mtodo de diferencias finitas en forma implcita con relajacin estndar y en malla equiespaciada.Modelopaciente-especfico

Base de datos que permite simular el cerebro humano en 3D a travs de una superposicin sus tejidos componentes.

Construida en base a imgenes de MRI cerebrales reales.

Elaborada por el Instituto Neurolgico de Montreal.

Permite visualizacin en eje sagital, coronal o axial.

Resolucin de 1 mm3

Disponible on line (http://mouldy.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/).

Design and construction of a realistic digital brain phantom, Collins et al, IEEE Trans Med Imaging 17 (3): 463-468, 1998Submodelo de crecimiento tumoral Cerebro humano virtual: mapa Brainweb

Modelado de un glioblastoma grado IVMathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases, Surez et al, PlosOne, en prensa.Inicio: lbulo temporal derecho

Malignizacin: 152 das (5 meses) del inicio

Diagnstico: 267 das (9 meses) del inicio

Muerte: 410 das (1 ao y 2 meses) del inicio. 5 meses del diagnstico.

Glioblastoma al momento del diagnsticoPrediccin del tamao tumoral y zona de infiltracin Vista coronal Vista sagital Vista axialNivel de deteccin semejante a MRINivel de deteccin de 1 cl/mm2Imgenes reales de la resonancia magntica (MRI) del pacienteImgenes simuladas en un paciente virtual

Mathematical modeling of human glioma growth based on brain topological structures: study of two clinical cases, Surez et al, PlosOne, en prensa.Modelado de un oligodendroglioma anaplsico grado IIIInicio: lbulo temporo-occipital derecho

Malignizacin: 1517 das (4 aos) del inicio

Diagnstico: 2400 das (6 aos y medio) del inicio

Muerte: 2576 das (7 aos) del inicio. 6 meses del diagnstico.

http://www.talairach.orgSubmodelo de crecimiento tumoralEstructuras cerebrales: mapa Talairach

Mapa Talairach incluye reas de Brodmannhttp://www.fmriconsulting.com/brodmann

Mapa Talairach incluye reas de Brodmann

Prediccin de estructuras afectadasGlioblastoma

1: giro transverso, lbulo temporal 2: rea de Brodmann 413: rea de Brodmann 424: rea de Brodmann 225: rea de Brodmann 396: giro superior, lbulo temporal7: ventrculo lateral8: rea de Brodmann 139: rea de Brodmann 4310: giro precentral, lbulo frontal11: nsula12: ncleo lentiforme13: tlamodiagnstico50 das100 das140 das (muerte)

Submodelo de aplicacin de pulsos elctricos:formulacin matemticaAplicacin de 8 pulsos cuadrados de 800 V/cm, 100 s, a 1 Hz. Malla variable, programado en CDiscretizacin por elementos finitosElectrodo: OPTED(one probe two-electrode device)

Gracias !!!

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