Perspectivas futuras en el tratamiento de la DMAE

PERSPECTIVAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A

LA EDAD

Autora: Ana María Martínez SanzTutora: Ana María Gómez RamÍrez

Máster Universitario en Optometría Clínica

Curso académico: 2014/2015

1. INTRODUCCIÓN

DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE): Enfermedad ocular degenerativa, bilateral, asimétrica, que afecta a la coriocapilar, membrana de Bruch, EPR y fotorreceptores de la mácula.

Prevalencia: 10% población mundial en personas mayores de 55 años y del 30 % en mayores de 75 años.Primera causa de ceguera en países industrializados en mayores de 55 años. Se prevé que se triplique su prevalencia en los próximos 25 años

1. INTRODUCCIÓN

DMAE seca o atrófica: cursa con atrofia progresiva del EPR y fotorreceptores y pérdida progresiva de agudeza visual.

1. INTRODUCCIÓN

TIPOS DE DEGENERACIÓN MACULAR

DMAE húmeda o neovascular: presencia de neovascularización coroidea, cursa con pérdida brusca de visión.

1. INTRODUCCIÓN

FACTORES DE RIESGO:

• Edad: mayores de 55 años prevalencia de 10%• Genética: 30 genes asociados• Sexo: mas común en la mujer• Raza: la melanina es una protección adicional, mas común en raza blanca• Tabaco• Radiación UV• Hipertensión arterial• Cirugía de catarata• Iris claro• Hipermétropes

1. INTRODUCCIÓN

GENES IMPLICADOS EN LA DMAE:

• Riesgo 2,4 veces mayor en familias que presentan la enfermedad.

• Se conocen mas de 30 polimorfismos que predisponen a la DMAE.

• 50%- 60% relacionados con la vía inflamatoria, debido a variaciones genéticas en el CFH, CFI, C2, C3, IL-6, IL-8, y ARMS2.

• También se ven implicadas moléculas inflamatorias (citoquinas y quimiocinas), proteínas y células inmunes (macrófagos).

1. INTRODUCCIÓN

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

AV ETDRS

Rejilla de

Amsler: auto

seguimiento

Examen de fondo de

ojo OCT AGF

y/o AVI

Clasificación Clínica de la DMAE. Abril 2013

Sin cambios aparentes, fondo de ojo sin alteraciones

Cambios propios del envejecimiento, presencia de drusas menores de 63 µ sin alteraciones pigmentarias

DMAE precoz: drusas entre 63µ y 125µ sin alteraciones pigmentarias

DMAE intermedia: drusas mayores de 125µ y/o alteraciones del EPR.

DMAE avanzada: neovascularización coroidea y/o atrofia geográfica.

1. INTRODUCCIÓN

2. TRATAMIENTOS EN LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD

2.1 TRATAMIENTOS ANTERIORES A 2005

Fotocoagulación láser: inactivación de la MNV con láser argón. Complicaciones: escotomas localizados por la quemadura del láser, hemorragias, desgarros en el EPR, vasculitis térmica etc.

Terapia fotodinámica (TFD): se inyecta verteporfina (Visudyne®) y mediante un láser no térmico se procede al cierre de los neovasos. Por primera vez se observa mantenimiento de AV.Complicaciones: escotomas

Tratamiento quirúrgico: Translocación macular: se trata de recolocar la fóvea sobre EPR sano. Técnica muy complicada. Riesgos importantes. No hay pruebas suficientes de los ensayos. Vitrectomía: sólo se realiza cuando hay hemorragia submacular masiva.

Para ambas formas de DMAE se aconsejaba la administración de complejos antioxidantes basados en la fórmula AREDS.

2.1 TRATAMIENTOS ACTUALES PARA LA DMAE NEOVASCULAR

Aptámero dirigido contra el VEGF 165.

Estabiliza MAVC pero no la mejora.

Indicado cuando hay contraindicación de ranibizumab o aflibercept.

Anticuerpo monoclonal humanizado completo.

Dos sitios de unión, dirigido contra todas las isoformas del VEGF-A.

Aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal, pero no para DMAE neovascular.

La práctica clínica avala su eficacia y seguridad, muy parecida a ranibizumab

.

TRATAMIENTOS ANTIANGIOGÉNICOS O ANTI- VEGF

Pegaptanib sódico (Macugen®) Bevacizumab (Avastin®)


Ranibizumab (Lucentis®) Fragmento de anticuerpo monoclonal

humanizado dirigido contra las isoformas del VEGF-A.

Aprobado por la FDA en 2006

Eficacia y seguridad evaluada en el estudio MARINA y ANCHOR

Por primera vez se habla de mejora de AV en el tratamiento de la DMAE neovascular.

Aflibercept (Eylea®) Proteína que va dirigida contra todas

las isoformas del VEGF-A del VEGF-B y contra el PIGF (factor de crecimiento placentario).

Aprobado en 2011 por la FDA para su uso en el tratamiento de la DMAE neovascular

• Eficacia y seguridad evaluada en los ensayos VIEW1 Y VIEW 2, resultados comparables con ranibizumab.

2.1 TRATAMIENTOS ACTUALES EN DMAE NEOVASCULAR

• FOCUS, PROTECT, SUMMIT: estudian la seguridad y eficacia de combinar ranibizumab + TFD frente a monoterapia anti- VEGF.

• RADICAL: Triple terapia combinada: ranibizumab + TFD+ corticoide (dexametasona)

• INTREPID: Tratamiento Oraya Therapy.1 sesión de radioterapia + ranibizumab. 32% menos de inyecciones.

TERAPIA

COMBINADA

Se consigue disminuir el número de inyecciones, pero no hay mejora de

agudeza visual en comparación con la

monoterapia de ranibizumab

3. PERSPECTIVAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DMAE

3.1 TRATAMIENTOS FUTUROS PARA LA DMAE

DMAE NEOVASCULAR

• FOVISTA®

• ANTI-VEGF DE ACCIÓN PROLONGADA

• COLIRIO DE LACTATO DE ESCUALAMINA

• COLIRIO DE PAZOPANIB

DMAE ATRÓFICA• LAMPALIZUMAB

• L-DOPA

• DOXICICLINA

• AYUDAS ÓPTICAS Y NUEVAS TECNOLOGIAS

• TERAPIA GÉNICA

• TRASPLANTE DE EPR

3.1 TRATAMIENTOS FUTUROS PARA LA DMAE NEOVASCULAR

• Anti- PDGF (factor de crecimiento plaquetario). • Inhibe proliferación de pericitos en los neovasos, permitiendo mayor penetración

del anti-VEGF. • Estudio fase II prospectivo, aleatorizado y controlado en 449 pacientes. Evaluación

seguridad y eficacia. Tres grupos.

0,5mg de Lucentis® con 0,5 mg Fovista® 0,5mg Lucentis® con 1,5mg Fovista®: a los dos años el paciente gana

10,6 letras ETDRS. 62% mejora frente a monoterapia de ranibizumab. La mejoría de AV aumenta con el tiempo y disminuye el complejo neovascular

Lucentis® monoterapia: paciente gana 6,5 letras ETDRS

• Estudio fase III, aleatorio, doble ciego enmascarado, reclutando pacientes. Compara Fovista® 1,5 mg + Lucentis® 0,5 mg, con Fovista 1,5 mg + Placebo.


Mecanismo de acción de Fovista® con anti-VEGF


Anti- VEGF de acción prolongada (Genentech)

• Dispositivo (PDS) , no biodegradable• Ranibizumab que se libera en vítreo • Estudio fase I, 20 pacientes con NVC, 250 mg ranibizumab, 4/5 recargas en un

año. Evalúa seguridad y eficacia. A los 12 meses los pacientes ganaron 10 letras test ETDRS = MARINA Y ANCHOR. 77 efectos adversos la mayoría leves como hiperemia conjuntival transitoria, 1 endoftalmitis, 2 hemorragias vítreas, 1 catarata traumática por la colocación.

• Estudio fase II, reclutando pacientes para valorar mejor la eficacia, se pretende que las recargas sean cada 4 meses como mínimo: menos consultas, más cómodo para paciente, menor coste


Anti- VEGF de acción prolongada: implantación subconjuntival a nivel de la pars plana.


Colirio de lactato de escualamina (Or. Pharmaceutical Inc.)

• Cartílago del tiburón• Mecanismo antiangiogénico intracelular• Anti-VEGF, anti- PDGF y anti- b FGF (factor de crecimiento de fibroblastos)• Estudio en fase II, multicéntrico, doble enmascarado, aleatorizado. Evalúa seguridad y

eficacia de la escualamina en gotas al 0,2%.• A todos los pacientes se les inyectó Lucentis® antes de la aleatorización • Después se dividieron a los pacientes en dos grupos, a uno de los cuales se les

administraba la escualamina en solución oftálmica al 0.2% una gota al día y al otro grupo se administraba un placebo. Actualmente recopilando datos.


Colirio de Pazopanib

• Inhibidor a nivel de la tirosin quinasa• Anti- VEGF, anti-PDGF y anti-c- kit (factor de crecimiento de células madre)• Ensayo clínico 70 pacientes, multicéntrico, doble ciego. • Se crearon dos grupos de pacientes: un grupo se le administró 5 mg/ml de pazopanib

y otro grupo 2 mg/ml de pazopanib, ambos una gota 3 veces al día durante 28 días• Al día 29 al grupo que se le administró 5 mg/ml de pazopanib, presentó mejoría en

MAVC pero solo en el subgrupo que presentaba el genotipo CFH Y402H TT

3.2 TRATAMIENTOS FUTUROS PARA LA DMAE ATRÓFICA

Inyección intravítrea de Lampalizumab (Roche)

• Fragmento de anticuerpo humanizado monoclonal que inhibe el factor del complemento D. Primera terapia que muestra eficacia disminuyendo la progresión de la atrofia del EPR.

• MAHALO: fase II, dos grupos de pacientes, a uno se administró 10 mg de lampalizumab al mes durante 18 meses, al otro grupo un placebo. En el primero se observó una reducción del 20% de la atrofia geográfica comparado con el placebo. Pacientes que daban + para el biomarcador del factor del complemento I, se vio una reducción del 44%

• CHROMA Y SPECTRI: fase III, estudios aleatorizados, doble enmascarados, reclutando pacientes. Dos grupos: un grupo recibirá 10 mg de lampalizumab cada 4/6 semanas y el otro grupo un placebo. Objetivo: Valorar eficacia y seguridad a dos años. Función visual y tamaño de la lesión

3.2 TRATAMIENTOS FUTUROS PARA LA DMAE ATRÓFICA

L-DOPA (LEVODOPA)

• Investigación presentada en ARVO (Abril 2015)

• Fármaco para el Parkinson• Pacientes menos propensos a

desarrollar DMAE• Observa retraso en la aparición

de la DMAE• Puede ser útil para prevención y

retraso de la DMAE

DOXICICLINA

• Puede inhibir vías moleculares que contribuyen a la aparición de enfermedades degenerativas oculares

• Tetraciclinas pueden prevenir la muerte celular y la inflamación

• TOGA: fase III. Pretende evaluar la seguridad y eficacia de una capsula 40 mg de Oracea® al día durante dos años en pacientes con atrofia geográfica por DMAE seca.

3.3 TRATAMIENTOS FUTUROS PARA AMBOS TIPOS DE DMAE

• Los investigadores se ayudan de las nuevas tecnologías para crear sistemas con los que el paciente pueda realizar tareas cotidianas como lectura, costura etc.

• APPS y adaptadores para smartphone• Incluso sistemas como el Argus con el que

pacientes que presentan ceguera, sean capaces de percibir luz, contornos, deambular…

AYUDAS ÓPTICAS

Y NUEVAS TECNOLOGÍAS

3.3 DMAE ATRÓFICA Y NEOVASCULAR

ARGUS II® TELESCOPIO INTRAOCULAR• Univ. de Murcia. Prof. Pablo Artal• Telescopio con una lente positiva y

otra negativa, con superficies asféricas

• La lente positiva anterior está diseñada para ser situada en sulcus, la lente negativa posterior se implanta en el saco capsular

• Cirugía igual que la de catarata• En la actualidad se están realizando

ensayos clínicos en más de 200 pacientes del Reino Unido, Alemania e Italia

• Una cámara, un procesador y un implante de retina, proporciona estimulación eléctrica a la retina para inducir la percepción visual.

• 2 mujeres con retinosis pigmentaria en España lo usan.

• En breve se iniciará un ensayo clínico en el Hospital Ocular de Manchester para las personas afectadas por DMAE seca.


TERÁPIA GÉNICA

• Se busca el control de la neovascularización en la DMAE y en la retinopatía diabética.

• A través de un sistema vector lentiviral que se utilizará para liberar, a nivel retiniano, genes inhibidores de la neovascularización, como la angioestatina y la endostatina.

• Ensayo en fase I para DMAE neovascular que por primera vez en el hombre pretende demostrar la seguridad y eficacia de un agente de transferencia génica experimental “RetinoStat®”

• Una estrategia que requiere un estudio individualizado de cada caso y cuya eficacia dependerá de la fase de la enfermedad en la que se aplique.


TERÁPIA GÉNICA


Trasplante de EPR

• Sustitución de células dañadas del EPR por células sanas procedentes de:• 1. Células del EPR autólogas sanas, se trata de trasplantar las células

sanas de la retina periférica a la mácula.• 2. Células madre pluripotentes, multipotentes y somáticas, se trata de

reemplazar las células dañadas en las fases avanzadas de la enfermedad por células de la retina derivadas de células madre.

• 3. Reprogramación celular, crear en laboratorio células que cumplan la misma función que las del EPR y los fotorreceptores.

• OBSTACULOS: adhesión de las células y supervivencia limitada• COMPLICACINES: rechazo inmunológico y técnica de implantación

4. CONCLUSIONES

4. CONCLUSIONES

Actualmente, el tratamiento de elección para la DMAE neovascular es la administración intravítrea de fármacos anti-VEGF.

La combinación de anti- VEGF con radioterapia, terapia fotodinámica o corticoide, no aumenta la máxima agudeza visual corregida en los pacientes con DMAE neovascular, en comparación con la monoterapia antiangiogénica, aunque sí podría disminuir el número de inyecciones intravítreas necesarias.

Basándonos en los datos de los últimos ensayos clínicos, entre los tratamientos con mayores perspectivas de futuro en la DMAE neovascular, se encontrarían la inyección intravítrea de anti-PDGF (Fovista®) y el colirio de lactato de escualamina.

4. CONCLUSIONES

Entre los posibles tratamientos de la DMAE atrófica, el fármaco lampalizumab, es la primera terapia que muestra eficacia significativa para disminuir la progresión de la atrofia del epitelio pigmentario de la retina.

Algunos pacientes con DMAE pueden beneficiarse, tras un periodo de adaptación e instrucción adecuado por parte de optometristas y rehabilitadores visuales, de las ayudas ópticas para baja visión y de las nuevas tecnologías, para aprovechar así al máximo su resto visual.

Nuevos tratamientos como la terapia génica y el trasplante de epitelio pigmentario abren un futuro esperanzador en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad.

6. BIBLIOGRAFÍA

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MUCHAS GRACIAS

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