El Lupus Eritematoso Sistémico y el de neutrófilosXavier Bosch, MD, Ph.D.

N Engl J Med 2011; 365:758-760 25 de agosto 2011 DOI: 10.1056/NEJMcibr1107085

La mayoría de los médicos pueden identificar linfocitos B y linfocitos T, y tal vez las células

dendríticas, como las células implicadas en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico

(LES).Esta enfermedad autoinmune sistémica se caracteriza por la pérdida de la tolerancia a los

antígenos nucleares, la deposición de complejos inmunes en los tejidos, y afectación

multiorgánica. Estudios recientes, como las de Lande et al. 1 y García-Romo et al., 2 han empujado

a los neutrófilos a la vanguardia de la patogénesis de la LES y han proporcionado información

sobre cómo se relacionan los eventos bioquímicos y celulares implicados.

La activación crónica de las células dendríticas plasmocitoides por complejos inmunes circulantes

es una clave, un activador precoz de la autoinmunidad en pacientes con LES. Estos complejos

inmunes provocan que las células dendríticas para secretar plasmocitoides interferones de tipo

I.En el lupus, la prevalencia de la distribución de las células dendríticas plasmacitoides se reduce

notablemente debido a que estas células migran a los tejidos y permanecen en él, sin embargo, las

células residuales, individuales circulantes plasmacitoides dendríticas pueden producir

interferón- αnormalmente 3 y en grandes cantidades, que puede tener un sistémico efecto. Una

sola célula dendrítica plasmocitoide sintetiza alrededor de mil millones de interferón- α moléculas

en un período de 12 horas -. 200 a 1000 veces más que otros tipos de células 4 estudios genómicos

indican que alrededor del 95% de los niños y el 70% de los adultos con LES tienen un interferón de

tipo I de la firma, de la que el interferón- α es un sello distintivo. También es característico de este

trastorno es la expresión de genes específicos de neutrófilos, que se correlaciona con la actividad

de la enfermedad. Por lo tanto, los genes de neutrófilos específica son el segundo de sangre

periférica de células mononucleares de la firma transcripcional más frecuente en los niños con

LES. 5 Además, la presencia de proteínas de neutrófilos específica en la orina, un marcador

sustituto de la actividad de la enfermedad en el lupus, puede ser una indicador de su posible papel

en su patogénesis.

Los estudios realizados por Lande et al. y García-Romo et al. sugieren que una sustancia a base de

cromatina peculiar que se arrojó en la matriz extracelular como la de neutrófilos se somete a una

forma única de la muerte celular - la llamada NETosis - representa el enlace entre el interferón-

α producción y la muerte de neutrófilos. El descubrimiento de esta sustancia, llamada la trampa

extracelular de neutrófilos (NET), reveló que los neutrófilos pueden inmovilizar y matar a los

microbios invasores por medio de la formación de NET. En algunos pacientes con LES, la

degradación de los TNE se deteriora debido a los inhibidores de la DNasa I o anticuerpos a las

redes.

Lande et al. observó que el péptido antimicrobiano LL-37 - un mediador clave de la activación de

células dendríticas plasmacitoides en la psoriasis - se expresa en altos niveles en la sangre de

personas con LES, lo que sugiere que LL-37 está implicada en la inmunogenicidad de ácidos

nucleicos auto en complejos inmunes . Confirmaron que son esenciales LL-37 y el péptido de

neutrófilos humanos (PNH) para la inmunogenicidad de complejos inmunes que contienen ADN en

el LES y que el ADN humano libre entraron y activan las células dendríticas plasmocitoides través

de Toll-like receptor 9 cuando se compleja con LL-37. Del mismo modo, los autoanticuerpos en los

complejos inmunes interactuaron con el receptor de la superficie Fc gamma II (RII) en células

dendríticas plasmacitoides y desencadenan la endocitosis mediada por el receptor de ADN auto.

Complejos péptidos antimicrobianos de ADN auto, LL-37 y la Policía Nacional de Haití, lo que

parece ser los componentes fundamentales de las redes, activan las células dendríticas

plasmocitoides para producir interferón- α .La activación de las células dendríticas plasmocitoide

por neutrófilos en el lupus eritematoso sistémico (LES ).). Ambos anticuerpos anti-IL-37 y anti-PNH

activan los neutrófilos para liberar los TNE, la exposición de los neutrófilos al interferón- α in vitro

es seguido por la expresión de la LL-37 y los péptidos de la PNH. Lande et al. observado una

correlación significativa entre altos niveles de anti-LL-37 y anticuerpos anti-PNH y los títulos de

anticuerpos anti-ADN, lo que sugiere que los péptidos antimicrobianos derivada de neutrófilos

actúan como autoantígenos de células B en conjunción con el ADN.

García-Romo et al. también mostraron que las redes en el LES contienen LL-37, y se llegó a

demostrar que los complejos inmunes que alberga autoanticuerpos anti-ribonucleoproteína

unidos con FcγRIIA en los neutrófilos en la muerte de por NETosis, lo que resulta en la producción

de especies reactivas del oxígeno. Observaron que, en última instancia, estos eventos llevaron a la

activación de las células dendríticas plasmacitoides y por lo tanto la secreción robusta de

interferón- α .

Estos hallazgos sugieren que, en el LES, los anticuerpos anti-auto activan los neutrófilos, lo que a

su vez contienen los TNE liberación de complejos de ADN y péptido antimicrobiano. Estos

complejos activan las células dendríticas plasmocitoides, lo que lleva al interferón- α liberación y

exacerbación o perpetuación de la inflamación y la enfermedad. La base molecular de la formación

de NET no está claro, aunque se sabe que las especies reactivas del oxígeno desencadenan la

activación de las enzimas de neutrófilos y su reubicación en el núcleo para iniciar la anulación de

ADN, en la que la formación neta depende. Aumento de la producción de especies reactivas de

oxígeno, tales como el anión superóxido y peróxido de hidrógeno, se asocia con LES, como se

muestra por las modificaciones oxidativas de proteínas, la peroxidación de lípidos, y la oxidación

de lipoproteínas.

Podría ser que la supresión de la formación de NET como resultado de la compactación de

especies reactivas de oxígeno detener la autoinmunidad crónica en pacientes con LES? Yodonio

difenileno (un potente inhibidor de la NADPH oxidasa que evita la generación de radicales libres

derivados del oxígeno en los neutrófilos) afecta profundamente la formación de NET. El glutatión,

un eliminador de peróxido de hidrógeno, inhibe la muerte de neutrófilos; catalasa, lo que reduce

el peróxido de hidrógeno en agua, retrasa la apoptosis de neutrófilos normal. 1

Interferencia específica en la señalización de los receptores toll-like también podría convertirse en

un objetivo de tratamiento atractiva en el LES, para los que el tratamiento con frecuencia incluye

medicamentos inmunosupresores no específicos, tóxicos. Por ejemplo, la hidroxicloroquina, que

inhibe la señalización a través de los receptores toll-like 3, 7, 8 y 9, es eficaz en el LES, y la

inhibición de los receptores tipo toll 7 y 9 mitiga manifestación de la enfermedad en el lupus

propensos ratones. 3

Queda por demostrar si NETosis puede servir como un biomarcador o predictor de daño tisular en

el LES y si NETosis mejorada, que ya se ha demostrado que se producen en algunas vasculitis, es

un factor en otras enfermedades autoinmunes asociadas con la producción de autoanticuerpos,

las firmas de interferón, o daño vascular, tales como en el síndrome de Sjögren, artritis

reumatoide, o miopatías inflamatorias

Comentario:

Los autoanticuerpos patógenos son la causa principal de daño tisular en pacientes con LES. La producción de estos anticuerpos se hace por mecanismos complejos que abarcan cada fase importante del sistema inmunológico. Muchos elementos diferentes del sistema son un blanco potencial de los fármacos terapéuticos en pacientes con LES. Sin embargo en este articulo nos dice que los neutrófilos tambiej juegan un papel en la patogenia del lupus como NETosis qure presenta el enlace entre el interferón-α producción y la muerte de neutrófilos.