La inmunoterapia hoy. Prueba de concepto en melanoma

I Curso de inmunología básica y aplicada a oncología

Alfonso BerrocalHospital General

Valencia

Tipos de inmunoterapia del melanoma

• Bioquimioterapia

• Citoquinas

• Interferón

• Interleuquina

• Inmunoterapia especifica

• Vacunas

• Transferencia de células sensibilizadas

• Proteínas de control inmune

• Anticuerpos anti-CTLA4

• Anticuerpos anti-PD-1

• Otros: Anti GITR, Anti CD137

Interferon

Supervivencia a largo plazo 50%7% reducción tasa de recaída

3% mejoría en supervivencia (mejor en estudios recientes)

Dosis altas o bajas

Duración: 12-18 meses

Wheatley, Cancer Treat Rev 2004

Mocellin, J Natl Cancer Inst 2010

Interleukina-2

• Actividad inmunomoduladora y citotóxica

• Altas dosis IV aprobadas por FDA 1998 fase II con 270 pacientes

• Respuestas 16% (6% RC)

• Duración respuesta mayor 60 meses

• A cinco años 10% vivos

• Extraordinariamente toxica

• Perdida de esta eficacia en dosis bajas SC

Ives N J et al. JCO 2007;25:5426-5434

Chemotherapy Compared With Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Melanoma: A Meta-Analysis of 18 Trials Involving 2,621 Patient

Meta-análisis bioquimioterapia

Inmunoterapia Especifica

Inmunoterapia especifica: Vacunas• Vacunas multivalentes de cultivos celulares

• Mayoría de los ensayos clínicos de los últimos 20 años

• Entre ellas Canvaxin ® y Melacine ®

• Ineficaces

• Vacunas de células autologas

• Pueden ser de células vivas o muertas

• Baja eficacia

• Vacunas de AND recombinante

• Vacunas peptídicas

• Mart-1®, tirosinasa, Gp100

• Vacunas de AND “desnudo”

• Vacunas de células dendríticas

7

Melanoma irresecable EIII/IV

HLA A02+PS0

No metastasis cerebrales

n: 185

RANDOMIZACION

INTERLEUKINA-2 (720000 IU/Kg)

Gp100 (210M) + IL-2

Objetivo Primario: Tasa de Respuesta

Objetivos secundarios: SLP, toxicidad

Inmunoterapia Específica

Gp100 + IL-2 IL-2 p

TR 16% 6% 0.03

SLP 2.2 m 1.6 m 0.008

SG 17.8 m 11.1 m 0.06

Aumento significativo de la tasa de respuesta y de la

supervivencia libre de progresión en la rama de la

vacuna peptídica, sin aumento significativo de la toxicidad

No aumento de tasas de respuestas respecto a

Dacarbacina

Transferencia de células sensibilizadas

• Explorado desde 1988

• Asociado a regresión tumoral

• Grandes dificultades técnicas

10

Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:299-308

Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI

-Elimination of T regs

-MDSC

-Endogenous lymphocytes

IL2

Clin Cancer Res 2011; 17(13); 4550–7

Resultados en melanoma

Chimeric antigen receptors

Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013);

Receptores de antígeno quiméricos: CAR

CAR en Melanoma

Ipilimumab en melanoma metastatico

Fase III segunda línea

15

Unresectable Stage III/IV

Melanoma HLA-A2+

Previous treatment with

chemotherapy or inmunotherapyn: 676

RANDOMIZACION

3:1:1

Primary endpoint: Overall SurvivalSecondary endpoint: toxicity

Supervivencia segunda línea

16

Supervivencia Global Ipi + gp100 Ipi + Placebo gp100 +

placebo

1 año 44% 46% 255

2 años 22% 24% 14%

Sin modificación de supervivencia tras el segundo

año

Supervivientes mantenidos hasta

5 años de seguimiento

Fase III de primera línea

17

Untreated unresectable stage III/IV Melanoma

n: 502

1:1

RANDOMIZACION

INDUCTION MANTEINANCE

Ipilimumab 10 mg/Kg x 4c every

21 days

Ipilimumab 10 mg/Kg

every 12 weeks

Placebox 4c every 21 days

Placebo every 12 weeks

Week1 Week 24Week 12

Dacarbacine 850 mg/m2X 8 c every 21 days

Dacarbacine 850 mg/m2X 8 c every 21 days

Supervivencia primera línea

18

1 year 2 years 3 years

Ipilimumab + DTIC

N:25047.3 28.5 20.8

Placebo + DTICN: 252

36.3 17.9 12.2

Análisis primario de SG para el pool: 1861 Pacientes

Patients at RiskIpilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0

Pro

port

ion

Alive

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Months

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

SG mediana en meses (95% CI): 11.4 (10.7–12.1)

Tasa supervivencia a 3 años, % (95% CI): 22 (20–24)

IpilimumabCENSORED

Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

Pacientes en RiesgoIpilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSURADO

SG pool incluido EAP: 4846 pacientes

Mediana de supervivencia meses (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

Tasa SG a 3 años, % (95% CI): 21 (20–22)

Pro

porc

ión

viv

os

Meses

Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

SG frente a control histórico

• Controles Históricos (Era pre-inhibidores BRAF)

• Fase II: 1278 pacientes en 42 ensayos cooperativos desde 1975 a 2005

• Fase III : 3739 pacientes en 10 ensayos entre 1999 y 2011

• Datos ajustados por factores pronósticos clave

Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

Analisis subgrupos SG(N=1861)

Naive 604 301 106 74 64 60 18 1 0 0 0Pretratados1257 538 264 180 128 110 102 25 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Treatment-naiveCENSORED

Previously TreatedCENSORED

Meses

Pro

porc

ión

viv

os

Pacientes en Riesgo3 mg/kg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 010 mg/kg706 316 191 145 118 111 64 2 0 0 0Otros 190 94 52 36 33 30 28 12 7 1 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

10 mg/kg

CENSORED

Other

CENSORED

3 mg/kg

CENSORED

Pro

po

rció

n v

ivo

s

Meses

Mediana, meses (95%

CI)

Tasa SG 3 años,% (95% CI)

Naive 13.5 (11.9, 15.4)

26 (21, 30)

Pretratados

10.7 (9.6, 11.4)

20 (18, 23)

Mediana, meses (95%

CI)

Tasa SG 3 años, %(95% CI)

3 mg/kg 11.4 (10.3, 12.5)

21 (17, 24)

10 mg/kg

11.1 (9.9, 13.0)

24 (21, 28)

Other 12.4 (10.4, 15.1)

20 (14, 26)

• Por tratamiento previo • Por dosis

Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

Los datos de LTS son consistentes con diferentes dosis y regímenes de tratamiento

Programa Acceso Expandido en Italia

Ascierto PA et al. Ann Oncol 2012;23(Supll 9): abstract 1128P; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria

Datos Acceso Expandido España

• Ipilimumab 3mg/Kg iv cada 3 semanas x 4 dosis

• El acceso expandido a Ipilimumab estuvo abierto de Junio 2010 a Diciembre 2011

• 355 Solicitudes

• 288 tratamientos administrados

• Recogida retrospectiva de resultados

• Encuesta enviada a todos los miembros de GEM

• Recuperación de 138 encuestas que representan el 47.9% de los accesos expandidos prescritos en España

Supervivencia Global pacientes EAP

Mediana de supervivencia = 199 días (IC95% 132-265)

Supervivencia al año:

32.9%

Supervivencia a 18 meses:

28.8%

32.9%28.8%

Berrocal, A et al. Spanish Melanoma Multidisciplinary Group (GEM) experience with Ipilimumab (IPI) in the Expanded Access Programme (EAP). Abstract 3097; 37th ESMO Congress, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria

Ipilimumab en adyuvancia

Fase II Ipilimumab mas vacuna

Sarnaik AA et al. Clin Cancer Res2011;17:896-906

EORTC 18071

Relapse-free survival

Placebo IV q3w x 4

Complete and adequate resection of stage III

melanoma

≤12 weeks

Adjuvant phase III trialN=950

Starting week 24, placebo IV q12w

for 3 years

Ipilimumab 10 mg/kg IV q3w x 4

Starting week 24, ipilimumab q12w

for 3 years

Características de los pacientes

Supervivencia libre de progresión

Toxicidad

Ensayo E1609

Nivolumab en melanoma metastatico

Nivolumab en primera línea

November 16, NEJM

Diseño

Respuestas

Supervivencia libre de progresión

Supervivencia global

Seguridad

Supervivencia a largo plazo con nivolumab. Fase I CA209-003

Hodi, S. SMR 2014

CA209-037 Diseño del estudioNivolumab trasafter Ipilimumab

Stratified by: • PD-L1 expression: PD-L1 positive vs PD-L1 negative/indeterminate (positive: ≥5% tumor

cell surface staining cut-off by immunohistochemistry)

• BRAF status: BRAF wild-type vs BRAF V600 mutant

• Best overall response (BOR) to prior anti-CTLA-4: Clinical benefit (BOR=CR/PR/SD) vs no clinical benefit (BOR=PD)

Eligible patients with advanced melanoma progressed after Ipi(N = 405)

Nivolumab3 mg/kg IV Q2W

Investigator’s choice of chemotherapy (ICC):• Dacarbazine 1000 mg/m2

Q3W

OR

• Carboplatin AUC 6 IV and paclitaxel 175 mg/m2 Q3W

Treat until• Progression

OR• Unacceptable toxicity

Patients receiving nivolumab may be treated beyond initial progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug

Open Label

R2:1

AUC = area under the curve; CR = complete response; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD-L1 = programmed death ligand 1; PR = partial response; Q2W = every 2 weeks; SD = stable disease.

ESMO (2014) LBA3_PR/Abstract #7218

Objetivo co-primario: Respuesta

Treatment N ORRa, %Best Overall Responsea, %

CR PR SD PD UNK

Central reviewb

Nivolumab 120 32c 3 28 23 35 10

ICC 47 11d 0 11 34 32 23

Investigator assessed

Nivolumab 120 26e 2 24 27 46 2

ICC 47 11f 0 11 23 62 4

aConfirmed response.bIndependent radiology review committee (IRRC) based on RECIST 1.1.c38/120, 95% CI, 24–41.d5/47, 95% CI, 4–23.e31/120, 95% CI, 18–35.f5/47, 95% CI, 4–23.

Tiempo y duración de la respuesta. Revisión centralizada

36/38 (95%) of responses ongoing

On treatment

Off treatment

Ongoing response

First responseDeath

0 8 16 24 32 40 48 56 64

Niv

olu

mab

ICC

Pati

en

ts (

Resp

on

ders

)

Treatment

Median time to response, (range), mo

Median duration of

response(range), mo

Nivolumab 2.1 (1.6, 7.4)

NR (1.4+, 10.0+)

ICC 3.5 (2.1, 6.1)

3.6 (1.3+, 3.5)

Data report date: 30 Apr 2014

“+” denotes patients who are censored (response ongoing); NR = not reached

Nivolumab responses appeared early than with chemotherapy

Seguridad

Select AE Organ CategoryPatients, n (%)

Nivolumab (N = 268)a

Any Grade Grade 3–4

Skin 78 (29) 1 (<1)

Gastrointestinal 31 (12) 3 (1)

Endocrine 21 (8) 0 (0)

Hepatic 12 (5) 2 (1)

Pulmonary 6 (2) 0 (0)

Hypersensitivity/infusion reaction 5 (2) 1 (<1)

Renal 4 (2) 1 (<1)

aIncluded all treated patients and events reported between the first dose and 30 days after the last dose of study therapy.

Combinación de inmunoterapias

Melanoma murino con GVAX

0

100

200

300

400

10 20 30 40 50

(0/5)

Anti-CTLA4

BL6/GM + Anti-CTLA4

BL6/GM + Hamster IgG

Hamster IgG

Day 4 Post-Challenge

Davila E, et al. Cancer Res 2003;63(12):3281-8Van Elsas A, et al. J Exp Med1999;190(3):355-66

Bases preclínicas de la combinación con inmunoterapia

• Los modelos preclínicos demuestran potenciación de la combinación de inmunoterapias

Ipilimumab con interleuquina

Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res 2012;18:2039-2047

Supervivencia Ipilimumab interleuquina

Ipilimumab + gp100 vaccineIpilimumab + IL-2Ipilimumab dose escalation

• El seguimiento a largo plazo de el estudio fase II con 36 pacientes tratados con ipilimumab e interleuquina demuestra una tasa de respuestas completas superior a la esperada con un 25% supervivientes a 5 años

Peter A. Prieto et al. Clin Cancer Res 2012;18:2039-2047

Q2W x ≤48

Fase 1 CA209-004 Diseño del estudio

Nivo 0.3 + Ipi 3

Cohort 1(N = 14) Nivo 0.3 Nivo 0.3 + Ipi

3

Nivo 3 + Ipi 1Cohort 2a

(N = 16) Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 1

Nivo 3 + Ipi 3Cohort 3

(N = 6) Nivo 3 Nivo 3 + Ipi 3

Nivo 1 + Ipi 3Cohort 2(N = 17) Nivo 1 Nivo 1 + Ipi 3

Nivo 3Cohort 8(N = 41) Nivo 1 + Ipi 3

Q3W x 4

Q3W x 4

Q12W x 8

Con

cu

rren

t Th

era

py

Q3W x 4

Q3W x 4

Q12W x 8

Q3W x 4

Q3W x 4

Q12W x 8

Q3W x 4

Q3W x 4

Q12W x 8

Q3W x 4

All dose units are mg/kg.Ipi = ipilimumab; Nivo = nivolumab; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; Q12W = every 12 weeks

Q2W x ≤48

Q2W x ≤48Prior

standard ipilimumab

therapy

Cohort 6(N = 17)

Nivo 1

Cohort 7(N = 16) Nivo 3

Seq

uen

ced

T

her

apy

CA209-004 Respuestas

Cohort(s) Nivo (mg/kg) + Ipi (mg/kg) Nb ORR,

a % CR, %Aggregate

Clinical Activity Rate, %

≥80% Tumor Burden Reduction at 36 Weeks,c

%

1 0.3 + 3 14 21 14 29 36

2 1 + 3 17 47 24 47 53

2a 3 + 1 16 50 19 69 31

3 3 + 3 6 33 0 50 50

1–3 (Concurrent) 53 40 17 49 42

8d 1 + 3 40 43 10e 53 28

All Concurrent Cohorts 93 41 12 51 35

Cohort(s) Nivo (mg/kg)

Nb

ORR,a %

CR, %

Aggregate Clinical

Activity Rate, %

≥80% Tumor Burden Reduction at 36

Weeks,c %

6 1 16 63 6 63 50

7 3 16 19 6 25 19

All Sequenced Cohorts 32 41 6 44 34

aPer RECIST, [CR+PR]/Nx100. bNumber of response-evaluable patients. cBest overall response. dCohort 8 using the phase 3 trial dose schedule, started November 2013. e2 confirmed CR and 2 unconfirmed CR.

April 2014 data analysis.PR = partial response; RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

CA209-004 Supervivencia

Cohort 2 (Nivo 1 + Ipi 3)

17 17 17 16 16 14 14 14 13 7 4 3 3 3 0 0 0

Concurrent Cohorts 1–3

53 52 49 47 45 42 37 30 25 16 11 7 5 5 1 1 0

Sequenced Cohorts 6–7

33 31 25 25 23 20 12 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Patients at Risk Month

OS

(%

)

Concurrent Cohorts 1–3

Sequenced Cohorts 6–7

Censored

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

1-yr OS 85%2-yr OS 79%1-yr OS 70%

Cohorts 2 (Nivo 1 + Ipi 3)

1-yr OS 94% 2-yr OS 88%

Cohort 2 dose is similar to the dose/schedule used in phase 3 clinical studies

June 2014 data analysis.

CA209-004 toxicidad

Patients with an event, %

All Concurrent Cohorts (N = 94)

All Sequenced Cohorts (N = 33)

Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4

All drug-related AEs 97 64 85 24Rash 64 6 24 0Pruritus 52 0 21 0Fatigue 45 1 21 0Diarrhea 38 7 12 0Nausea 23 2 9 0Lipase increased 22 15 18 12Pyrexia 22 0 3 0AST increased 19 11 0 0ALT increased 18 12 3 0Amylase increased 17 6 9 2Sorted from high to low by total AEs of any grade reported in all concurrent cohorts (1–3 and 8; N = 94).ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase.

April 2014 data analysis

Combinación con terapias dirigidas

Via oncogenica BRAF es immunosupresoraRTK

RAS

MEK

ERK

BRAFV600E

Proliferation

Survival

Increased expression:

IL6, IL8, IL1α, IL1β, VEGF

Clin Cancer Res; 18(19) October 1, 2012,; J Exp Med 7: 1651–1656, 2006

Clin Cancer Res; 19(5); 1225–31. 2013

Cambios en el microambiente tumoral

durante terapia anti-BRAF

Increased melanoma Ag expression

increased CD8+ T cell infiltrates Increased markers of immunosuppresion

Increased markers of T cell cytotoxicity

Bases preclínicas de la asociación

BMS data on file

n engl j med 2013: 368;14

Asociación dabrafenib + ipilimumab

• Triplete se asoció a colitis grado 3 con perforación en 2/7

• Doblete sin DLT

Puzanov I et al. ASCO 2014

Combinación con radioterapia

Combinación con radioterapia

• Modelo de ratón con carcinoma de mama muy poco inmunogenico• Bloqueo de CTLA-4 no afecta crecimiento ni supervivencia en

el ratón

• La radioterapia retrasa crecimiento tumoral tanto sola como asociada a anti-CTLA-4

• Supervivencia mejor para los tratados con combinación

• El aumento de supervivencia se asocio a reducción de metástasis pulmonares mediado por linfocitos T

Demaria S, et al. Clin Cancer Res 2005;11:728–734

Su

rviv

al

(%)

125

100

75

50

25

0

Days post-tumour inoculation

25 30 35 40 45 50 55 60 65

lgG

9H10

RT+lgG

RT+9H10CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4; igG = immunoglobulin isotype G; RT = radiotherapy; 9H10 = monoclonal antibody; against CTLA-4

Asociacion con radioterapia

Postow MA, et al. N Engl J Med 2012;366:925–931

Combinación con quimioterapia

Combinación con quimioterapia• Estudios preclínicos han demostrado que

• La quimioterapia aumenta liberación de antígenos que inician células T

• Quimioterapia sensibiliza células a la muerte por linfocitos T

• Quimioterapia elimina células T-reg

• Algunas quimioterapias pueden por tanto aumentar eficacia de ipilimumab

• Hay datos disponibles de la asociación con

• DTIC

• Temozolomida

• Fotemustina

• Cisplatino y etoposidoReck M, et al. Ann Oncol. 2012 Aug 2. [Epub ahead of

print]Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364(26):2517–26

Di Giacomo AM, Lancet Oncol 2012 ;13(9):879–86Patel SP, et al. Presented at ESMO 2012. P1126

Otras estrategias de futuro

Melanomas con infiltración de células T: Fenotipo inflamado

• Secreción de citoquinas mantiene el influjo de LT CD8

• Inhibición funcional de estos CD8

• Treg

• IDO

• PD-L1

Melanomas sin infiltración de células T: Fenotipo no inflamado

• Pobre secreción de citoquinas e infiltración linfocitaria

• Mínima presencia de vías inmunosupresoras

• Mayor densidad del estroma y presencia de poblaciones macrofagicas o mieloides alternativas Mф

Estrategia terapéutica tumor no inflamado

KIR: Citotoxicidad NK

http://innate-pharma.com/sites/default/files/140410_rd_day_final.pdf

Otras dianas terapéuticas

• Anti CD 137• Anti OX40• Anti GITR• Anti TIM3• Nuevas

citoquinas• Otros

Conclusiones

• La inmunoterapia consigue resultados satisfactorios en supervivencia a largo plazo

• Las tasas de respuesta son adecuadas en la combinación de inmunoterapia con inmunoterapia o terapias dirigidas

• Existen multitud de posibilidades de combinación que pueden mejorar los resultados actuales

• Es preciso mejorar los conocimientos de inmunobiologia del cáncer de cara a optimizar los tratamientos