Lupus Eritematoso Sistémco (Les)

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES)

CRUZ REÁTEGUI MICHAELCUBAS LLALLE WILDOR SAMIRGONZALES BRICEÑO FIORELLA

MENDOZA HURTADO PEDRO

INTRODUCCION

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una

enfermedad autoinmune multisistémica en la que los órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios.

Hasta el 90% de los casos son mujeres en edad reproductiva.

Harrison’principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

Enfermedad de causa multifactorial y patogenia autoinmune: se caracteriza por la inflamación de diversos órganos.

La enfermedad sigue una evolución crónica y presenta brotes o exacerbaciones, intercalados con períodos de inactividad.

Las afecciones del aparato locomotor y la piel son muy comunes, pero puede haber manifestaciones clínicas por parte de cualquier sistema del organismo.

FACTOR GENETICO

FACTOR AMBIENTAL

FACTOR INMUNOLOGICO

FACTOR HORMONAL

AUTOINMUNIDAD ?

1845 von Hebra : describe erupción ...

1851 Cazenave : posible lupus discoide

El término “lupus”, acuñado por Cazenave en Francia, describe el brote facial típico que se reconoció como característico de la enfermedad.

1872 Kaposi : lupus no sistémico

1923 Libman-Sacks : endocarditis verrucosa

1948 Hargraves : describe célula LE

Este fenómeno consiste en la visualización de leucocitos que fagocitan otros leucocitos y en donde los núcleos de aquellos que son fagocitados permanecen intactos.

En 1980, William Osler llamó la atención sobre el compromiso de otros órganos distintos a la piel.

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

RESEÑA HISTÓRICA

EPIDEMIOLOGÍA

El LES afecta, sobre todo, al género femenino, con una relación mujer : hombre de 9 a 1.

Su mayor incidencia se da entre la 2° y la 5° décadas de la vida, aunque se puede manifestar en edades extremas, con características clínicas e inmunológicas particulares.

Su incidencia y prevalencia varían según las poblaciones estudiadas, la edad y el año de realización del estudio.


EE.UU: incidencia 1.8 - 7.6 casos X 100 000 personas X año.

EE.UU: prevalencia 15 - 50 X 100 000 habitantes.

No existen datos epidemiológicos sobre estos aspectos en poblaciones latinoamericanas.

La enfermedad es más común en poblaciones afroamericanas que en poblaciones caucásicas. Los primeros tienen una incidencia aproximadamente cinco veces mayor que los últimos.


El curso clínico de la enfermedad también varía entre las poblaciones:

En un estudio europeo, de la cohorte del “European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus”, el 25% de los pacientes murieron como consecuencia de una infección.

En pacientes Brasileros, la infección fue la causa de la muerte en un 58% de los casos.


Estudio LUMINA: 80% de pacientes hispanos con LES murieron por la actividad de la enfermedad; mientras que 50% de pacientes afronorteamericanos murieron por infección secundaria.

Estudio GLADEL: Pacientes con LES de América Latina: raza mestiza y afrolatinoamericanos tuvieron mayor presentación de enfermedad renal, pericarditis y lesiones discoides que los pacientes de raza blanca.


1. ALTERACIONGENETICA

MEDIOAMBIENTE

Rayos UVSexo femeninoVEBFumarDióxido de silicioOtros

VIAS SUPRESORASDEFECTUOSAS

Ag

CPA

CEL. T

CEL. B

C3

C3a

2. RESPUESTA INMUNE ANORMAL

4. INFLAMACION 5. DAÑO

Ag

3. AUTOANTICUERPOSCOMPLEJOS INMUNES

EritemaNefritisArtritis LeucopeniaCarditisSNC

Falla renalAterosclerosisFibrosis pulmonarACV

Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores medio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales.

Ac


FIS

IOPATO

LO

GÍA

A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL

C. HORMONAS FEMENINAS

D. DESENCADENANTE INMUNOLÓGICO

AnticuerposComplejosinmunes

Citocinas Células T

Daño de órganos

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

A. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA:

Los factores genéticos confieren una predisposición al desarrollo de LES.

La enfermedad más comúnmente resulta de efectos combinados de variantes en un gran número de genes.

Menos del 5%: LES asociado a deficiencia de un solo gen (ej., los componentes del complemento C1q y C4),

Falta de C4: disminución en la eliminación de células B autorreactivas.

Falta de C1q: deficiente eliminación de material necrótico.

Cada alelo contribuye solo mínimamente, y el efecto acumulativo de varios genes (al menos 4) es necesario para incrementar sustancialmente el riesgo de LES.



HLA-Genes del complemento (C2, C4,C1q)-DR2 (DRB1*15, DRB1*16), DR3 (Riesgo

relativo 2-5)-DR2, DR3, DR7, DQ1 (DQA1, DQB1), B8

(Anti-Ro)-DR3, DR8, DR12 (Anti-La)-DR3, DQ2, DQA1, DQB1, B8 (Anti-Ro y Anti-

La)-DR2, DR3, DR7, DQB1 (Anti-DNA)-DR2, DR4, DQ5, DQ8, DQA1, DQB1

(anti- U1 ribonucleoproteína)-DR2, DR4, DR7, DQ6, B61(Anti-Sm)-DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQ8, DQ9

(anticardiolipina o anticoagulante lúpico)

No-HLA-Lectina ligadora de manosa-TNF-Receptor de células T-Interleuquina 6-CR1-Inmunoglobulina Gm y Km-FcγRIIA (Receptor Fc IgG)-FcγRIIIA (Receptor Fc IgG)-PARP (Polimerasa ribosa poli-ADP)-Proteína de choque térmico 70-Humhr 3005

Genes asociados a lupus confieren aumento de la activación o falla en la regulación de las respuestas inmunes innata o adaptiva, con aumento del interferón tipo 1.

GENES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE LES


B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL

Exposición a la luz ultravioleta. Fumar. Virus. Medicamentos.


La hipometilación del DNA ha sido atribuido a fármacos que causan LES (procainamida, hidralazina, etc).

Las manifestaciones y el perfil de autoanticuerpos que se presentan luego de la exposición al medicamento se resuelven una vez se suspende el fármaco.

Exposición a la luz solar: factor ambiental para la inducción y la exacerbación del lupus cutáneo y el LES.

Luz solar: induce apoptosis de queratinocitos, proporcionando un mecanismo mayor de exposición a autoantígenos.

Asociación entre el uso de tabaco y anticuerpos anti-ds DNA con la actividad de la enfermedad.

Ingestión de alfalfa asociada con desarrollo de LES en varios reportes de casos. Algunos virus: implicados como factores desencadenantes, o exacerbadores, debido a su

potencial de activar células B o liberar autoantígenos luego del daño tisular que causan.



Factores ambientales que pueden ser relevantes en la patogénesis del LES

FACTORES FÍSICO/QUÍMICOS

Luz ultravioleta

Fármacos (procainamida, hidralazina, clopromazina, isoniazida, fenitoína, penicilamina)

Tabaquismo

Aminas aromáticas

Hidracinas

Tinturas de cabello

AGENTES INFECCIOSOS Infección por VEB DNA bacteriano/endotoxinas

FACTORES DIETÉTICOS L - canavanina (alfalfa) Alta ingesta de grasa

saturada


C. HORMONAS FEMENINAS

Las hormonas contribuyen mediante mecanismos desconocidos a incrementar la prevalencia de LES entre mujeres.

Cromosoma X: puede contribuir independientemente de las hormonas porque en ratones hembras y machos castrados genéticamente manipulados para expresar las combinaciones XX, XO (hembra), XY, o XXY (macho), la presencia de 2 cromosomas X aumenta la gravedad del LES.

Genes conocidos que contribuyen a la patogénesis del LES está el CD40, localizado en el cromosoma X.


PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LESSusceptibilidad para desarrollar LES

Bajas concentraciones de estrógenos endógenos son protectoras.Bajos niveles de andrógenos en hombres incrementan el riesgo.El uso de estrógenos exógenos aumenta el riesgo en mujeres.

Perfil hormonal y eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en LES

Incremento en el metabolismo de estrógenos a metabolitos más potentes (ambos sexos).Bajos niveles de andrógenos (ambos sexos). Los niveles de andrógenos se correlacionan inversamente con la actividad de la enfermedad en mujeres.Las concentraciones de prolactina se correlacionan con actividad de la enfermedad.Evidencia preliminar de defectos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en mujeres no tratadas con LES.

Hormonas, actividad y pronóstico

La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia.Las exacerbaciones del LES pueden ocurrir durante periodos de rápidos cambios hormonales.Fluctuación cíclica de la actividad de la enfermedad en mujeres durante el ciclo menstrual.Las pacientes con LES de comienzo post - menopáusico tienen más baja actividad y mejor pronóstico de la patología.


D. DESENCADENANTE INMUNOLÓGICO

La autoimmunidad que ocurre en los pacientes con LES es probable que requiera la activación de las respuestas inmunes innata y adaptativa.

La respuesta inmune innata es activada primero por patrones moleculares comunes expresados en los microbios y resulta en un aumento de la capacidad de la célula presentadora de antígenos y la generación exitosa de respuesta inmune adaptativa antígeno - específica.

La caracterización de la familia de receptores tipo Toll del patrón de reconocimiento de receptores ha proporcionado un nuevo entendimiento de los mecanismos a través de los cuales el sistema inmune innato es activado por estímulos exógenos y endógenos, incluyendo acidos nucleicos conteniendo complejos inmunitarios, y promueve la inducción de la respuesta inmune adaptativa autodirigida.

Goldman’s Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.

TRASTORNO LINFOCITARIO:

El LES se caracteriza por la activación policlonal de las células B, síntesis de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia y formación de complejos inmunes.

La activación de los linfocitos B es anormal en los pacientes con LES. El número de estas células se encuentra elevado en todos los estados de activación.

Células B de pacientes con LES son más susceptibles a la activación policlonal por antígenos, citoquinas y otros estímulos.

La activación celular T es defectuosa en pacientes con LES, y su capacidad para proliferar en respuesta a un estímulo mitogénico y para producir IL-2 se encuentra reducida.


CD 28 B7

CTLA-4 B7

TCR CMHAg

CÉL. T CPA

INHIBICIÓN

ESTIMULACIÓN

N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39

CD40 Ligando

CD40

TCR CMHAg

Cél. TCél. B

La célula B actúa como una CPA, con coestimulación obtenida a través de la interacción entre CD40 y CD40 ligando. Esta interacción estimula la célula T para que produzca citocinas, algunas de las cuales actúan sobre la célula B para promover la formación de anticuerpos. TNF: factor de necrosis tumoral.

TNF-αInterferón-γIL-10

Anticuerpos


ANTICUERPOS:

Principal trastorno inmunológico: producción de autoanticuerpos dirigidos contra una variedad de moléculas encontradas en el núcleo, citoplasma y superficie celular, además de moléculas solubles como la inmunoglobulina G y factores de la coagulación.

ANA: son los más característicos, > 95% de los pacientes.

Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm: son los más específicos.

Los anticuerpos anti-Sm reaccionan contra proteínas centrales snRNP, mientras que los anticuerpos anti- DNA lo hacen contra determinantes antigénicos conservados, presentes ampliamente en el DNA.

Los anticuerpos anti-DNA muestran un depósito preferencial en los riñones, sin embargo, la asociación entre los niveles de anti-DNA y nefritis no es absoluta.

88% de pacientes con LES tienen al menos 1 autoanticuerpo positivo antes del diagnóstico (en promedio 3.3 años).


CITOCINAS:

Pacientes con LES: < IL-2; < IL-12; > IL-10; > TNF-α

IL-2 disminuida: Esto provoca una pobre actividad de linfocitos T citotóxicos y aumenta el riesgo de infección. Además se suprime la muerte celular inducida por activación y también se da un aumento en la longevidad de células T autorreactivas.

IL-10 más alta en pacientes con LES que en controles. Están correlacionadas con la actividad de la enfermedad clínica y con los títulos de anti-DNA.

IL-12 disminuida en pacientes con LES: quizás sea debido a alteraciones en los macrófagos más no en las células B.

TNF-α: niveles altos en pacientes con enfermedad inactiva, sugierenun papel protector. Ha demostrado reducir la actividad del LES en ratones.


APOPTOSIS:

Defectos en la apoptosis pueden llevar a una mayor sobrevida de los linfocitos patogénicos. Esta hipótesis ha sido demostrada en modelos murinos de LES.

Disminución en la depuración de células apoptóticas por parte de los macrófagos: Las razones que explican esta alteración no son claras, pero pueden estar asociadas a defectos cualitativos y cuantitativos de proteínas del complemento como C2, C4 y C1q. La disminución de la depuración de las células apoptóticas favorecería una mayor exposición de antígenos al sistema inmune.

Complemento: individuos con alteraciones en la vía clásica del complemento (C4, C1q) tienen mayor riesgo de presentar LES.


Apoptosis y LES

Los autoantígenos del LES se concentran en

los gránulos de las células apoptóticas

Los autoanticuerpos que se unen a las

células apoptóticas son la anticromatina y

los antifosfolípidos

Células apoptóticas en abundancia, producen cantidades moderadas de anticuerpos contra

antígenos de fosfolípidos nucleares.

Existe bastante evidencia para afirmar que las

células apoptóticas no son inmunológicamente neutras, sino que, dependiendo del

microambiente en el que el proceso se lleve a cabo,

del tipo de célula presentadora y además de la presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son tolerogénicas, o bien,

inmunogénicas

LUX ULTRAVIOLETA

CÉLULA APOPTÓSICA

Inducción de burbujas de superficie durante la apoptosis:Se ilustra la apoptosis de queratinocitos expuestos a luz ultravioleta y los diferentes constituyentes de las burbujas de superficie pequeñas y grandes durante la apoptosis. PARP denota poli–ADP– ribosa polimerasa.

Pequeñas burbujas apoptósicas

Grandes burbujas apoptósicas

QUERATINOCITOS

Ro (52 kD), ribosomal P,calreticulin, fodrin, Jo-1

Nucleosomas, Ro (60 kD),La, Sm, PARP, U1(70 kD), Mi-2


Trastornos del sistema inmune y de la inmunorregulación en pacientes con LES.

Hiperactividad de las células B

El número de células B productoras de anticuerpos en sangre periférica está aumentado.Las anormalidades en las células B están presentes en familiares no afectados y pueden preceder el desarrollo del LES.Las células B en LES son más propensas a una activación policlonal por antígenos específicos.La respuesta a las señales de activación de las células B son anormales.Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la hiperactividad de las cél B.

Hiperactividad de las células T

El número de células T activadas está incrementado en sangre periférica.Los eventos tempranos de la activación de las células T son anormales.La función de células T se transforma en ayudadora a células B y en la producción de inmunoglobulinas.Las células T producen poca IL-2 en la estimulación.

Función fagocítica

Las células fagocíticas no pueden procesar o fijar los complejos inmunes eficientemente.La fagocitosis de las células apoptóticas está disminuida.

Inmunorregulación anormal

Defectos en la proliferación de los complejos inmunes y cuerpos apoptóticos debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de proteínas del complemento (C2, C4, C1q), Fcγ, CR1, y receptores C1q en la superficie celular.La actividad supresora de las células T supresoras y NK sobre las células T y B activadas es inadecuada.El control idiotípico de la producción de anticuerpos está disrregulado.


CUADRO CLÍNICO

Alopecia

Síntomas de SNC

Pleuritis, Neumonía

Pericarditis,miocarditis

Nefritis lúpica

Osteoporosis

Raynaud

Miositis

Poliartritis

Linfadenopatía

Esplenomegalia

Anemia,Neutropenia,Trombocitopenia

Úlceras orales

Eritema en alas de mariposa

Síntomas constitucionales: 95% de los pacientes

Compromiso músculoesquelético: 95%

Compromiso hematológico: 85%

Compromiso cutáneo: 80%

Compromiso renal: 30 - 50%


SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

LES es una enfermedad que compromete virtualmente todos los componentes del sistema inmune y puede ser acompañado por síntomas constitucionales similares a los que se ven en cuadros de infecciones microbianas.

* Fatiga * Mialgias generalizadas

* Cefaleas * Artralgias

* Pérdida de peso * Linfadenopatías

* Fiebre

Goldman’s Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.

MUSCULOESQUELÉTICAS

Artritis lúpica: Episódica, oligoarticular, simétrica, migratoria. Puede simular una artritis reumatoide, rara vez causa erosiones óseas y deformidades. Una forma particular de deformidades por compromiso del tejido de soporte de las estructuras articulares es conocida también como artropatía de Jaccoud (5%-10%).

Mialgias (25%)

Fibromialgia (20% )

Necrosis avascular: más en la cabeza femoral y humeral, secundaria a la enfermedad de base o al manejo con corticoesteroides.


Artropatía de JaccoudDeformidad en cuello de cisne

Artritis

COMPROMISO CUTÁNEO

Estas lesiones se pueden dividir en lesiones agudas, subagudas y crónicas.

Lesiones agudas: ERITEMA MALAR (40%). ÚLCERAS ORALES.

Lupus cutáneo subagudo: Lesiones anulares y papuloescamosas, las cuales tienen por lo general una distribución simétrica en hombros, cuello y espalda, y son lesiones fotosensibles.

Estas lesiones por lo general no dejan cicatriz.

Lupus cutáneo crónico:

Lupus discoide

Lupus tumidus

Lupus profundo o paniculitis lúpica.


Lupus cutáneo agudo

•Fotosensibilidad •Rash malar 50%•No cicatriz•Asociadas a exp solar o brote de LES.

Lupus subagudo

•Tipos:•Anular policíclico•Erupción psoriasiforme en tronco y ee

•No cicatriz pero sí hipopigmentación•+/- Artritis y fotosensibilidad.•No enfermedad sistémica.•Ac antiRo

Lupus cutáneo crónico

•LUPUS DISCOIDE: •Placas eritemato-papulosas en cabeza y cuello•Cicatrices e hipopigment.•Afecta a pelo•No enfermedad sistémica.

•PANICULITIS•Nódulos sc•Posible enf sistémica

Eritema malar en alas de mariposa” que es fotosensible, plano o elevado. No deja cicatriz, aunque pueden aparecer telangiectasias. Se puede localizar también en mejillas, puente nasal, mentón y pabellones auriculares, respetando los surcos nasogenianos.

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna.Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

Lupus cutáneo subagudo (LCS): lesiones cutáneas eritematosas, fotosensibles, de forma anular o papuloescamosa. Se suelen localizar en hombros, brazos, cuello y tronco, y curan sin dejar cicatriz. Aprox. un 50% de los pacientes con LCS desarrollan LES y un 10% de los LES tienen LCS. Están relacionadas con la presencia de anticuerpos anti-Ro.

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna.Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

Lupus cutáneo crónico discoide (LCC): lesiones con atrofia central, dejan cicatriz, con pérdida permanente de apéndices. Pueden ser circulares, con un anillo eritematoso elevado y se sitúan, generalmente sobre cuero cabelludo, pabellones auriculares, cara, zonas de los brazos expuestas al sol y tronco. Menos del 5% de pacientes con LCC aislado desarrollan LES.

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna.

Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

MÁS LESIONES CUTÁNEAS:

Fotosensibilidad en 70%.

Alopecia 40-60%

Teleangiectasias.

Exantema

Urticaria

Úlceras orales y nasales.

Púrpura por vasculitis

HEMATOLÓGICAS

Anemia (50% )

Anemia hemolítica (5% -10%)

Linfopenia (<1000 /mm3)

Neutropenia (<2500/mm3).

Trombocitopenia (25% - 50%)

Anticoagulante lúpico (30% )

Velocidad de sedimentación globular (VSG): acelerada en periodos de actividad, a diferencia de los niveles de proteína C reactiva (PCR), cuya respuesta como reactante de fase aguda es defectuosa en los pacientes con enfermedad activa.


Adenopatías y esplenomegalia.

Sd antifosfolípido 2º: Se requieren 2 criterios mayores:

1. Anticuerpos: anticardiolipina (ACA), anticoagulante lúpico + o anti beta2glicoproteína

2. Episodios de trombosis arteriales o venosas incluyendo abortos.

Otras manifestaciones: livedo reticularis, lesiones valvulares cardíacas, IAM, HTPulmonar…

TTPA alargado, VDRL+

CARDIOPULMONARES

Pericarditis: manifestación más frecuente y menos severa.

Endocarditis verrugosa atípica o de Libman-Sacks: se observa con mayor proporción en las válvulas mitrales y aórticas. Esta lesión se asocia con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

Pleuritis y derrame pleural (40%).

Manifestaciones cardíacas: Manifestaciones pulmonares:

* Pericarditis * Pleuritis

* Miocarditis * Derrame pleural

* Endocarditis * Neumonitis

* Enfermedad valvular * Hemorragia pulmonar

* Arritmias * Compromiso secundario a infecciones.

* Lesiones ateromatosas


Derrame pleural. Pericarditis.

RENALES

Nefritis lúpica: 50% de pacientes latinoamericanos con LES. 30% de población europea con LES

La nefritis tiende a presentarse principalmente durante los primeros dos años de la enfermedad.

Principales hallazgos del laboratorio en pacientes con nefritis lúpica son:

Velocidad de sedimentación acelerada

Anemia (Hb <11g%)

Proteinuria >500 mg/24 horas

Anticuerpos antinucleares positivos

Títulos altos de anticuerpos anti-DNA

Disminución del complemento (C3 y C4)


III

IVMicroangiopatía trombótica

II

Clase I Nefritis lúpica mínima mesangialClase II Nefritis lúpica proliferativa mesangialClase III Nefritis lúpica focalClase IV Nefritis lúpica difusa: segmentaria (IV-S) o global (IV-G).Clase V Nefritis lúpica membranosaClase VI Nefritis lúpica esclerosante avanzada

Clasificación de la nefritis lúpica

Nefritis lúpica….

Indicadores de Actividad

Proliferación celular

Necrosis

Cariorrexis

Semilunas celulares

Asas de alambre

Trombos hialinos

Infiltración de leucocitos a glomérulos

Infiltración intersticial

Indicadores de Cronicidad

Esclerosis glomerular

Fibrosis intersticial

Semilunas fibrosas

Atrofia tubular

NEUROPSIQUIÁTRICAS

* Depresión * Convulsiones

* Psicosis * Encefalopatía

* Corea * Meningitis aséptica (asociada a azatioprina

* Mielitis o AINEs)

En las formas de mielitis, corea o trombosis predomina la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.


GASTROINTESTINALES

Hasta el 50% de los pacientes tienen alguna manifestación gastrointestinal durante el curso de su enfermedad.

* Úlceras orales * Síndrome de intestino irritable (20%)

* Náuseas * Enteropatía perdedora de proteínas

* Vómito * Pseudoobstrucción intestinal crónica

* Dolor abdominal * Pancreatitis

* Hepatitis lúpica


OCULAR:

Conjuntivitis, epiescleritis, uveítis, neuropatía óptica.

Sjogren 2ºLo más grave: vasculitis retiniana: ceguera.

Úlceras orales

Alopecia, alopecia areata

Urticaria

Fenómeno de Raynaud

Vasculitis

Eritema multiforme

Liquen plano

Púrpura

Vasculopatía livedoide

Nódulos subcutáneos Infartos ungueales Lesiones pioderma Paniculitis (lupus

profundo) Calcinosis Lesiones ampollosas Mucinosis

papulonodular

Guías de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad española de medicina interna. Lupus Eritematoso Sistémico, 2011.

OTRAS MANIFESTACIONES:

VASCULITIS LUPOIDE

FENÓMENO DE RAYNAUDPANICULITIS LÚPICA

LESION SEMEJANTE A PIODERMA

LUPUS NEONATAL

Pasan Ac anti Ro de la madre.

Lesiones dermato´lógicas subagudas o

Erupción discoide.

BAV 3grado (típico), trombocitopenia, anemia hemolítica.

Raro que posteriormente desarrollen LES.

LUPUS POR FÁRMACOS:

Reversible después de suprimir el medicamento

Procainamida, hidralazina, metildopa, clorpromacina, isoniazida.

No afectación renal ni SNC

Ac antihistona y ANAs +

El diagnóstico de LES debe realizarse en base a la historia clínica y exploración física, y a la realización de estudios de autoinmunidad y de otras pruebas analíticas o de imagen, dependiendo de los órganos que se sospeche puedan estar afectados.

- Ninguna prueba, por si misma, es diagnóstica de lupus. Individuos con autoanticuerpos positivos, incluso de alta especificidad como anti-DNA, pueden estar sanos o bien presentar otras enfermedades diferentes al lupus.

- En casos en los que surge la duda diagnóstica, el seguimiento clínico será de gran importancia

DIAGNÓSTICO

Los criterios actuales de clasificación empleados en el Lupus eritematoso sistémico fueron elaborados por el Colegio Americano de Reumatología en 1982 y revisados en 1997. - Para poder clasificar de LES a un paciente es necesaria la presencia, en algún momento

durante el curso evolutivo de la enfermedad, de cuatro o más de estos criterios. - Su utilidad radica en asegurar la homogeneidad de los pacientes incluidos en estudios

clínicos - No deben ser considerados en ningún caso como criterios diagnósticos (un paciente que

cumpla 2 o 3 criterios puede tener un LES según el criterio del clínico, mientras que otro con 4 criterios puede tener un diagnóstico alternativo).

- Es previsible que se produzcan cambios en los criterios clasificatorios en un futuro no lejano.

Criterios de Clasificación

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LES1. ERITEMA

MALAREritema fijo, plano o elevado, localizado sobre las eminencias malares, con tendencia a respetar el surco nasogeniano.

2. ERITEMA DISCOIDE

Lesiones cutáneas eritematosas en parches y elevadas, con hiperqueratosis y taponamiento folicular. En lesiones antiguas se puede observar cicatrices atróficas.

3. FOTOSENSIBILIDAD Eritema secundario a una reacción inusual a la exposición a la luz solar, por historia del paciente u observación del médico.

4. ULCERAS ORALES

Ulceración oral o nasofaríngea, usualmente con poco dolor, observada por el clínico.

5. ARTRITIS Artritis no erosiva que compromete dos o más articulaciones periféricas, caracterizadas por edema y dolor.

6. SEROSITIS (a) Pleuritis- historia de dolor tipo pleurítico, o auscultación del frote pleural por parte del médico, o evidencia de derrame pleural, ó (b) Pericarditis- documentada por electrocardiograma o frote o evidencia de derrame pericárdico.

7. TRASTORNO

RENAL

(a) Proteinuria > 0.5 gramos /día o >de 3+ si no se cuantifica ó (b) Cilindros celulares- pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

8. TRASTORNO NEUROLÓGICO

(a)Convulsiones-en ausencia de fármacos o causas metabólicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patología, ó (b) Psicosis- en ausencia de fármacos o causas metabólicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patología.

9. TRASTORNO HEMATOLÓGICO

(a) Anemia hemolítica-con reticulocitosis, ó (b) Leucopenia: menos de 4000/mm3 totales en dos o más ocasiones, ó (c) Linfopenia: menos de 1500/ mm3 en dos o más ocasiones, ó (d) Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de fármacos que expliquen el cuadro

10. TRASTORNO INMUNITARIO

(a) Anti-DNA- anticuerpos contra el DNA nativo, ó (b) Anti-Sm- presencia de anticuerpos contra el antígeno nuclear Sm, ó (c) Anticuerpos antifosfolipídicos basados en: (1) una concentración anormal en el suero de anticuerpos anticardiolipinas IgG ó IgM, (2) un resultado positivo para la determinación de anticoagulante lúpico usando una prueba estándar ó (3) una prueba falsa positiva para sífilis al menos durante 6 meses y confirmada por pruebas de inmovilización del Treponema pallidum o pruebas de anticuerpos contra treponema por fluorescencia.

11. ANTICUERPOS

ANTINUCL

EARES (ANA)

Un título anormal de anticuerpos antinucleares determinados por inmunofluorescencia o un ensayo equivalente en cualquier momento en ausencia de fármacos conocidos como asociados al síndrome de lupus inducido por medicamentos.

EXÁMENES AUXILIARESa) Hemograma con fórmula y VSG.

b) Bioquímica con función renal, perfil hepático, muscular, lipídico, glucemia y PCR. Pruebas de coagulación básicas.

c) Orina elemental, con sedimento (hematíes, leucocitos y cilindros) y cuantificación del cociente Proteína/Creatinina.

d) Anticuerpos: FR, ANAs (IFI), anti-DNA n, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anticardiolipina IgG-IgM y anticoagulante lúpico.

e) Niveles de complemento: C3, C4 y CH50.

f) Test de Coombs, si sospecha de hemólisis

g) Proteinograma e Inmunoglobulinas.

h) Intradermorreacción de Mantoux, serología VHB y VHC.

i) Rx de tórax y ECG.

DIAGNÓSTICO: SÍNTOMAS SUGERENTES DE LES

Exámenes auxiliares: ANA, hemograma, plaquetas, exámen de orina

Todos los test normalesSíntomas desaparecen

Todos los test normalesSíntomas persisten

ANA positivo

No es LES Repetir ANA, añadir anti ds-DNA, anti-Ro

Todo negativo Algunos positivosLES definitivo (4 o más criterios)

LES probable(< 4 criterios)

Tratamiento

No es LES


Tratamiento de LES

Medidas higiénicos-dietéticas

Protectores solares Control dietético Perdida de peso Ejercicio físico Evitar consumo de tabaco y situaciones de

estrés

Farmacoterapia

Los fármacos mas utilizados para el tratamiento del LES son los AINES, glucocorticoides, antipalúdicos, inmunosupresores y las terapias biológicas.

AINESLos AINEs se utilizan principalmente para el tratamiento sintomático de manifestaciones musculoesqueleticas de la enfermedad, fiebre y serositis y están recomendados para periodos limitados de tiempos en casos con bajo riesgo de complicaciones

GlucocorticoidesEs la forma más rápida de controlar los síntomas, es eficaz en los brotes agudos de la enfermedad y se ha demostrado una reducción en la mortalidad.

Se utilizan mayormente la vía oral (prednisona y metilprednisolona) en dosis de 0,5-1mg/kg de peso y día, cuando los síntomas hayan remitido se deberá reducir la dosis de manera progresiva a 10-20% por semana y pasar posteriormente a una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/dia, luego pasar una dosis única en días alternos de 10 mg.

Antipalúdicos

Eficaz para manifestación cutáneas del LES y afectación articular.

Hidrocloroquina 200 a 400mg/dia o difosfato de cloroquina 250 a 500 mg/dia

Tener en cuenta los efectos adversos de dichos fármacos.

Previene los brotes de la enfermedad e incrementa la supervivencia a largo plazo

Inmunodepresores

En este grupo se incluye a la ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, azatioprina y metrotexato.

Ciclofosfamida se utiliza eficazmente en la nefritis lúpica, vasculitis o hemorragia alveolar. La pauta habitual de ciclofosfamida en pacientes con LES es de 750 mg/m2/mes en infusión intravenosa durante un periodo de 6 meses.

MMF ha demostrado una eficacia similar a la ciclofosfamida, se recomienda tanto en tratamiento de inducion como de manteniemiento, se recomienda empezar en el tx de induccion una dosis de 1g/dia V.O (2 tomas), luego a las 2 semanas aumentar a 2-2,5g/dia; y la dosis de mantenimiento es de 1,5-2 g/dia (2 tomas).

Inmunodepresores

Azatioprina se utiliza habitablemente en anemia hemolítica grave y en trombocitopenia, también es recomendable para tratamiento de mantenimiento de la nefritis lúpica a dosis de 1,5-2mg/kg/dia.

Metrotexato es el tratamiento para pacientes sin afectación orgánica y con manifestaciones cutáneas y artríticas, con el objetivo de reducir las dosis de corticoides. Su dosis es de 7,5-25 mg/semana V.O o IM, asociado a acido folico 5 mg/semana.

Terapias biológicas

BelimumabRituximab

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de linfocitos B humana. sobrexpresada en los pacientes con LES y bloquea así la unión con su res- pectivo receptor en las células B. se utiliza una dosis de 10 mg/kg al dia 0,14 y 28 y posteriormente en intervalos de 4 semanas.

Terapias biológicas

BelimumabRituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une específicamente al antígeno CD20, expresado principalmente por los linfocitos B, y promueve la deplección mediante la citotoxicidad mediada por anticuerpos y por el complemento. La pauta de rituximab en el tratamiento de pacientes con LES no está definida; en los ensayos clínicos se administró una dosis de 1 g los días 1 y 15, repitiendo el ciclo cada 24 semanas.

Tratamientos emergentes

Los adelantos en el conocimiento de las bases moleculares del LES han multiplicado los estudios de nuevos tratamientos dirigidos a las dianas moleculares clave en la patogénesis del LES. Actualmente, varias moléculas como por ejemplo el abatacept y el atacicept, entre otros están en diferentes fases de ensayo clínico.

Manifestaciones generales: artromialgias, astenia, artritis leve, serositis leve, cutáneas leves• AINEs + hidroxicloroquina. Prednisona a mín.dosis si mala

calidad de vida.Artritis persistente

• Prednisona +/- metotrexato

Lupus discoide• Hidroxicloroquina +/- CTC tópicos +/- prednisona +/-

azatioprinaNefropatía lúpica o compromiso orgánico importante• CTC iv + ciclofosfamida. Posteriormente mantenimiento

con micofenolato o azatioprina Citopenias severas• CTC . Inmunoglobulinas iv. Inmusupresores. Como rescate

final se puede utilizar rituximab.Anticoagulante lúpico• No episodios de trombosis previas ni abortos: AAS• No embarazadas con antecedentes de trombosis: ACO• Embarazadas con trombosis o abortos previos: AAS+HBPM

Lupus Eritematoso Sistémco (Les)

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