PROCESAMIENTO DEL ANTIGENO Y PRESENTACION A LOS LINFOCITOS TLos linfocitos T tienen funciones importantes en todas las respuestas inmunitarias adaptativas contra antgenos protenicas. En la inmunidad celular, los linfocitos TCD4 activas a los macrfagos para que destruyan microbios fagocitados, mientras que los linfocitos T CD8 matan clulas infectadas por microbios intracelulares. En la inmunidad humoral, los linfocitos T cooperadores CD4 interaccionan con los linfocitos B y estimulan su proliferacin y diferenciacin.Las clulas que muestran pptidos asociados al CPH se denominan clulas presentadoras de antgeno (CPA), algunas CPA presentan antgenos a linfocitos T vrgenes durante la fase de reconocimiento de las respuestas inmunitarias para iniciar estas respuestas, mientras que otras los presentan a linfocitos T diferenciados durante la fase efectora para desencadenar los mecanismos que eliminan los antgenos.PROPIEDADES DE LOS ANTIGENOS RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS TLos primeros estudios mostraron que las formas fisicoqumicas de los antgenos que son reconocidas por los linfocitos T son diferentes a las de los que son reconocidos por los linfocitos B y los anticuerpos, este conocimiento llevo al descubrimiento de la funcin del CPH en el reconocimiento del antgeno por los linfocitos T. Dentro de las caractersticas tenemos: La mayora de los linfocitos T reconoce solamente pptidos, mientras que los linfocitos B pueden reconocer pptidos, protenas, cidos nucleicos, polisacridos, lpidos y pequeas molculas. En consecuencia, las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T son inducidas nicamente por antgenos protenicos. Algunos linfocitos T son especficos frente a pequeos haptenos qumicos. Los linfocitos T son especficos frente a secuencias de aminocidos de los pptidos. Por otro lado los linfocitos B pueden reconocer determinantes tridimensionales que existen cuando los antgenos estn en su configuracin terciaria. Los linfocitos T reconocen y responden a antgenos peptdicos extraos solo cuando los antgenos estn unidos a las molculas del CPA. Mientras que los linfocitos B y los anticuerpos secretados se unen a antgenos solubles en los lquidos corporales, as como a antgenos solubles en los lquidos corporales. Los linfocitos T de cualquier persona reconocen antgenos peptdicos extraos solo cuando estos pptidos se encuentran unidos a molculas del CPH y se presentan en ellas. Esta caracterstica es denominada RESTRICCION POR EL CPH PROPIO. Los linfocitos T cooperadores CD4 reconocen pptidos unidos a molculas del CPH de la clase II, mientras que los LTC CD8 reconocen pptidos unidos a molculas del CPH de la clase I. Los linfocitos CD4 restringidos por la clase II reconocen pptidos derivados principalmente de protenas extracelulares que se internalizan en las vesculas de las CPA, mientras que los linfocitos T CD8 reconocen pptidos derivados de protenas citosolicas, habitualmente de sntesis endgena.CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOSa. Descubrimiento de las clulas presentadoras de antgenos y su funcin en las respuestas inmunitarias.Las respuestas de los linfocitos T especficos de antgenos frente a antgenos protenicos precisan la participacin de clulas presentadoras de antgenos, que capturan y muestran los antgenos a los linfocitos. Los linfocitos T que estn presentes en la sangre, bazo o los ganglios linfticos de individuos inmunizados con un antgeno protenico se pueden activar mediante la exposicin a ese antgeno en cultivos tisulares. Si se retiran de los cultivos las clulas dendrticas, los macrfagos y los linfocitos B contaminantes, los linfocitos T purificados no responden al antgeno y se puede restaurar la reactividad aadiendo de nuevo clulas dendrticas, macrfagos o linfocitos B. Si los macrfagos u otras CPA captan in vitro un antgeno y se inyectan ratones posteriormente, la cantidad de antgeno asociado a clulas que es necesario para inducir una respuesta es 1.000 veces menor que la cantidad del mismo antgeno que se precisa cuando se administra solo, sin clulas. En otras palabras, las protenas asociadas a clulas son mucho ms inmunologas que las protenas solubles en una base molar. Las CPA tienen dos funciones importantes en la activacin de los linfocitos T CD4. En primer lugar, las CPA convierten los antgenos protenicos en pptidos y muestran complejos pptido CPH para que sean reconocidos por los linfocitos.La conversin de protenas originales en fragmentos peptdicos asociados al CPH que realizan las CPA se denomina PROCESSAMIENTO DEL ANTIGENO. En segundo lugar algunas CPA suministran a los linfocitos T estmulos que van ms all de los que se ponen en marcha mediante el reconocimiento de los complejos pptido CPH por el receptor del antgeno de los linfocitos T. estos estimulados son denominados COESTIMULADORES, son necesarios para que se produzcan las respuestas completas de linfocitos T. La funcin de presentacin del antgeno CPA se potencia por la exposicin a productos microbianos. Las clulas dendrticas y los macrfagos expresan receptores de tipo toll que responden a los microbios aumentando la expresin de las molculas del CPH y los co-estimuladores, mejorando la eficiencia de la presentacin del antgeno y activando a los CPA para que produzcan citosinas, que estimulan las respuestas de los linfocitos T. Adems, las clulas dendrticas y los macrfagos que son activados por los microbios expresan receptores de quimiocinas que estimulan su migracin a los puntos de infeccin, lo que amplifica an ms la presentacin del antgeno y la activacin de los linfocitos T frente a un antgeno protenico en una vacuna o de manera experimental, se debe administrar el antgeno con sustancias denominadas COADYUVANTES. Estos son productos de los microbios, como mico bacterias muertas, o simulas que son microbios y estimulan las respuestas de los linfocitos T por los mismos mecanismos de los productos microbianos. Mo es posible emplear la mayora de estos coadyuvantes microbianos en los seres humanos debido a la inflamacin patolgica que provocan los productos microbianos. Algunos coadyuvantes que se utilizan en los seres humanos como alumbre, son especialmente buenos en la estimulacin de las respuestas de anticuerpos pero son estimuladores de las respuestas de anticuerpos pero son estimuladores menos potentes de los linfocitos T.Diferentes tipos celulares actan como CPA para activar los linfocitos T efectores vrgenes y diferenciados previamente.PRESENTACIN DE ANTGENOS A LOS LINFOCITOS TVRGENES: FUNCIN DE LAS CLULAS DENDRTICAS EN EL INICIO DE LAS RESPUESTASDE LOS LINFOCITOS T

Las clulas dendrticas estn presentes en los rganos linfticos,en los epitelios de la piel y de los aparatos digestivo y respiratorio, as como en la mayor parte de los rganos parenquimatosos. Estas clulas se identifican morfolgicamente por sus proyecciones membranarias o espiculadas

Hay subconjuntos de clulas dendrticas que se pueden distinguir por la expresin de diversos marcadores de la superficie de membrana y pueden tener funciones diferentes en las respuestas inmunitarias (cuadro 6-1). Se piensa que todas las clulas dendrticas derivan de precursores de la mdula sea y la mayora, denominadas clulas dendrticas mielocticas, se relaciona en su linaje con los fagocitos monucleares.Los prototipos de clulas dendrticas epiteliales son las clulas de Langerhans de la epidermis. Debido a sus largas prolongaciones citoplsmicas, las clulas de Langerhans ocupan hasta el 25% del rea superficial de la epidermis, aun cuando constituyen menos del 1% de la poblacin celular.Normalmente, las clulas dendrticas epiteliales y tisulares estn en un estado de reposo o inmaduro. Estas clulas dendrticas captan antgenos protenicos microbianos y transportan los antgenos hasta los ganglios linfticos de drenaje. En respuesta a su encuentro con los componentes microbianos, las clulas dendrticas maduran mientras migran hacia los ganglios linfticos y se hacen muy eficientes en la presentacin de antgenos y la estimulacin de los linfocitos T vrgenes.Las clulas dendrticas maduras residen en las zonas de linfocitos T de los ganglios linfticos, y en esta localizacin presentan los antgenos a los linfocitos T. Estas clulas dendrticas de los ganglios linfticos se denominan clulas dendrticas interdigitantes o, simplemente, clulas dendrticas.

LAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS T CD4+ SE INICIAN EN LOS RGANOS LINFTICOS PERIFRICOS, A LOS QUE SE TRANSPORTANLOS ANTGENOS PROTENICOS DESPUS DE SER RECOGIDOS EN SU PUERTA DE ENTRADA

Las vas habituales a travs de las que los antgenos extraos, como los microbios, entran en un husped son la piel y los epitelios de los aparatos digestivo y respiratorio. Adems, se pueden producir antgenos microbianos en cualquier tejido infectado. La piel, los epitelios de las mucosas y los rganos parenquimatosos contienen numerosos capilares linfticos que drenan la linfa desde estos puntos hacia los ganglios linfticos regionales. La linfa que drena desde la piel, las mucosas y otros lugares contiene una muestra de todos los antgenos solubles y particulados que estn presentes en estos tejidos. Los ganglios linfticos que estn interpuestos a lo largo de los vasos linfticos actan como filtros que obtienen muestras de linfa en numerosos puntos antes de que alcance la sangre Los antgenos que alcanzan el torrente circulatorio pueden experimentar un proceso similar en el bazo.

LAS CLULAS DENDRTICAS QUE RESIDEN EN LOS EPITELIOS Y LOS TEJIDOS CAPTAN ANTGENOS PROTENICOS Y LOS TRANSPORTAN A LOS GANGLIOS LINFTICOS DE DRENAJE Las clulas dendrticas en reposo (inmaduras) expresan receptores de membrana que se unen a los microbios, como los receptores para manosa Las clulas dendrticas emplean estos receptores para captar antgenos microbianos, endocitarlos y comenzar a procesar las protenas para obtener pptidos capaces de unirse a las molculas del CPH. Las clulas dendrticas tambin expresan receptores de tipo toll que reconocen molculas microbianas y activan a los linfocitos para que secreten citocinas e inicien su proceso de maduracin. Las clulas dendrticas que son activadas por los microbios y por las citocinas producidas al nivel local, como el factor de necrosis tumoral, pierden su adhesin a los epitelios y comienzan a expresar un receptor de quimiocinas denominado CCR7, que es especfico de las quimiocinas que se producen en las zonas T de los ganglios linfticos. Las quimiocinas atraen a las clulas dendrticas, que llevan los antgenos microbianos hacia las zonas T de los ganglios linfticos regionales. La maduracin tambin convierte a las clulas dendrticas de clulas cuya funcin es captar antgenos en clulas que son capaces de presentar antgenos a los linfocitos T vrgenes y de activar a los linfocitos. Las clulas dendrticas maduras expresan concentraciones elevadas de molculas del CPH de la clase II que se unen a los pptidos, as como coestimuladores necesarios para la activacin de los linfocitosT.Este proceso de maduracin se puede reproducir in vitro mediante el cultivo de clulas dendrticas inmaduras derivadas de la mdula sea con citocinas (como el factor de necrosis tumoral y el factor estimulante de colonias de granulocitosmacrfagos) y productos microbianos (como endotoxina).As, cuando estas clulas se hacen residentes en los ganglios linfticos ya se han convertido en potentes CPA. Los linfocitos T vrgenes que recirculan a travs de los ganglios linfticoscontactan con estas CPA. Los linfocitos T especficos frente a los complejos pptido-CPH que se les presentan se activan y se inicia una respuesta inmunitaria.

VARIAS PROPIEDADES DE LAS CLULAS DENDRTICAS HACEN QUE SEAN LAS CPA MS EFICACES PARA DESENCADENAR LAS RESPUESTAS PRIMARIAS DE LOS LINFOCITOS T.

Primero, las clulas dendrticas estn localizadas estratgicamente en los puntos comunes de entrada de microbios y antgenos extraos y en rganos que pueden ser colonizados por microbios. Segundo, las clulas dendrticas expresan receptores que las capacitan para capturar microbios. Tercero, estas clulas migran de manera preferente a las zonas T de los ganglios linfticos, a travs de las cuales circulan los linfocitos T vrgenes en busca de antgenos extraos. Cuarto, las clulas dendrticas maduras expresan coestimuladores, que son necesarios para activar los linfocitos T vrgenes.Tambin se pueden transportar los antgenos a los ganglios linfticos en forma soluble. Cuando la linfa entra en un ganglio linftico a travs de un vaso linftico aferente, se filtra a travs del ganglio. Aqu, los antgenos solubles transportados por la linfa pueden ser extrados del lquido por las CPA, como las clulas dendrticas y los macrfagos. Los linfocitos B del ganglio tambin pueden reconocer e interiorizar antgenos solubles. Las clulas dendrticas, los macrfagos y los linfocitos B que han captado antgenos protenicos pueden entonces procesarlos y presentar sus antgenos a los linfocitos T vrgenes y efectores que se han generado mediante una estimulacin antignica previa. As, las poblaciones de CPA de los ganglios linfticos acumulan y concentran los antgenos y los presentan de una manera que puede ser reconocida por los linfocitos T CD4+ especficos frente a esos antgenos.La recogida y concentracin de antgenos extraos en los ganglios linfticos se complementa con otras dos adaptaciones anatmicas con funciones similares. En primer lugar, las superficies mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio, adems de ser drenadas por capilares linfticos, contienen acumulaciones especializadas de tejido linftico secundario que pueden recoger directamente el contenido luminal de estos rganos en busca de material antignico. Los rganos linfticos mucosos que se han caracterizado mejor son las placas de Peyer del leon y las amgdalas farngeas. En segundo lugar, el torrente circulatorio es controlado por las CPA del bazo en busca de antgenos que llegan a la circulacin. Estos antgenos pueden alcanzar la sangre directamente desde los tejidos o a travs de la linfa que procede del conducto torcico.

LAS CLULAS DENDRTICAS PUEDEN INGERIR CLULAS INFECTADAS Y CLULAS TUMORALES Y PRESENTAR LOS ANTGENOS DE ESTAS CLULAS A LOS LINFOCITOS T CD8+. Las clulas dendrticas son las mejores CPA para inducir las respuestas primarias de los linfocitos T CD8+, pero esto plantea un problema especial, porque los antgenos que reconocen estos linfocitos pueden producirse en cualquier tipo celular, como una clula infectada por un virus o una clula tumoral. Las clulas dendrticas tienen la capacidad especial de ingerir clulas infectadas por virus o clulas tumorales y presentar los antgenos de estas clulas sobre molculas del CPH de la clase I. Esta va de presentacin del antgeno es contraria a la regla habitual de que los antgenos ingeridos en el interior de vesculas se presentan sobre molculas de la CPH de la clase II, mientras que los pptidos asociados al CPH de la clase I proceden de protenas citoslicas Este proceso se denomina presentacin cruzada, o imprimacin cruzada, para indicar que un tipo celular (las clulas dendrticas) puede presentar antgenos de otra clula (la clula infectada por el virus o la clula tumoral) e imprimar, o activar, a linfocitos T especficos frente a estos antgenos.Los linfocitos B reconocen antgenos solubles, as como los antgenos presentados por las clulas dendrticas. Un tipo celular especializado, denominado clulas dendrticas foliculares, que son bastante diferentes a las clulas dendrticas que ya se han mencionado, presenta los antgenos a Nlinfocitos B activados previamente en los centros germinales

PRESENTACIN DE ANTGENOS A LOS LINFOCITOS T EFECTORES DIFERENCIADOS EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CLULAS, LOS MACRFAGOS PRESENTAN LOS ANTGENOS DE LOS MICROBIOS FAGOCITADOS A LOS LINFOCITOS T EFECTORES,QUE ACTIVAN A LOS MACRFAGOS PARA QUE MATEN A LOS MICROBIOS.

Los monocitos circulantes son capaces de migrar a cualquier localizacin de infeccin e inflamacin, donde se diferencian en macrfagos y fagocitan y destruyen los microbios. Los linfocitos T CD4+ potencian las actividades microbicidas de estos macrfagos. La mayor parte de los macrfagos expresa concentraciones bajas de molculas del CPH de la clase II y de coestimuladores, y las concentraciones mayores son inducidas por la citocina interfern Este es un mecanismo por el cual el IFN-potencia la presentacin de antgenos y la activacin de los linfocitos T

EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES, LOS LINFOCITOS B INTERIORIZAN ANTGENOS PROTENICOS SOLUBLES Y PRESENTAN LOS PPTIDOS PROCESADOS PROCEDENTES DE ESTAS PROTENAS A LOS LINFOCITOS T COOPERADORE.

La funcin presentadora de antgenos de los linfocitos B es esencial para la produccin de anticuerpos dependiente de los linfocitos T cooperadores, un proceso que se produce principalmente en los rganos linfticos (vase captulo 10).

TODAS LAS CLULAS NUCLEADAS PUEDEN PRESENTAR PPTIDOS ASOCIADOS AL CPH DE LA CLASE I, DERIVADOS DE ANTGENOS PROTENICOS CITOSLICOS, A LOS LINFOCITOS T CD8+, PORQUE TODAS LAS CLULAS NUCLEADAS EXPRESAN MOLCULAS DEL CPH DE LA CLASE I.

La mayora de los antgenos extraos protenicos que est presentes en el citosol es de sntesis endgena, como las protenas vricas en clulas infectadas por virus y las protenas mutantes en clulas tumorales. Todas las clulas nucleadas son sensibles a las infecciones vricas y mutaciones que producen cncer. Por tanto, es importante que el sistema inmunitario pueda reconocer los antgenos citoslicos que aloja cualquier clula. Los linfocitos T CD8+ diferenciados, que funcionan como LTC, pueden reconocer pptidos asociados a la clase I y destruir cualquier clula que expresa antgenos.La expresin ubicua de las molculas de la clase I permite que los LTC restringidos por la clase I reconozcan y eliminen cualquier tipo de clula infectada por virus o tumoral. Los antgenos particulados fagocitados tambin pueden ser reconocidos por los LTC CD8+ porque algunas protenas se pueden transportar desde las vesculas fagocticas hacia el citosol.Las clulas endoteliales vasculares de los seres humanos expresan molculas del CPH de la clase II y pueden presentar antgenos a los linfocitos T sanguneos que se han adherido a la pared vascular. Esto puede contribuir al reclutamiento y activacin de los linfocitos T en reacciones inmunitarias detipo celular

BIOLOGA CELULAR DEL PROCESAMIENTO DEL ANTGENO

LAS VAS DE PROCESAMIENTO DEL ANTGENO CONVIERTEN A LOS ANTGENOS PROTENICOS DERIVADOS DEL ESPACIO EXTRACELULAR O EL CITOSOL EN PPTIDOS Y CARGAN ESTOS PPTIDOS EN LAS MOLCULAS DEL CPH PARA PRESENTARLAS A LOS LINFOCITOS T(FIGURA 5-7). Nuestra comprensin de la biologa celular del procesamiento del antgeno ha aumentado en gran medida desde los aos ochenta con el descubrimiento y la caracterizacin de las molculas y organelas que generan pptidos a partir de protenas intactas y que favorecen el ensamblaje y la carga de los pptidos sobre las molculas del CPH. Tanto las vas del CPH de procesamiento y presentacin de antgenos de la clase I como de la clase II utilizan organelas subcelulares y enzimas con funciones de degradacin proteica generalizada y recicla que no se emplean exclusivamente para presentar antgenos al sistema inmunitario. En otras palabras, ambas vas del CPH de la clase I y II de presentacin del antgeno han evolucionado como adaptaciones de funciones celulares bsicas.Las vas celulares de procesamiento, del antgeno estn diseada para generar pptidos que tienen las caractersticas estructurales necesarias para asociarse a molculas del CPH, as como para colocar estos pptidos en la misma localizacin celular que las molculas adecuadas del CPH que cuentan con hendiduras de unin a pptidos disponibles. La unin del pptido a las molculas del CPH ocurre antes de la expresin en la superficie celular y es un componente integral de la biosntesis y el ensamblaje de las molculas del CPH. De hecho, la asociacin del pptido es necesaria para el ensamblaje estable y la expresin en la superficie de las molculas del CPH de la clases tanto I como II.

LOS ANTGENOS PROTENICOS PRESENTES EN LOS COMPARTIMIENTOS VESICULARES CIDOS DE LAS CPA GENERAN PPTIDOS ASOCIADOSA LA CLASE II, MIENTRAS QUE LOS QUE SE ENCUENTRAN EN EL CITOSOL ORIGINAN PPTIDOS ASOCIADOS A LA CLASE I.

Los diferentes destinos de los antgenos vesiculares y citoslicos se deben a las distintas vas de biosntesis y ensamblaje de las molculas del CPH de las clases I y II Esta diferencia fundamental entre los antgenos vesiculares y citoslicos se demostr experimentalmente analizando la presentacin del mismo antgeno introducido en las CPA de diferentes maneras Si se aade una protena globular en forma soluble a las CPA y se endocita en las vesculas de las CPA, posteriormente se presenta como pptidos asociados a la clase II y es reconocida por linfocitos T CD4+ especficos frente al antgeno. Por otro lado, el mismo antgeno protenico producido en el citoplasma de las CPA como producto de un gen transfectado (modificado para que no pueda entrar en la va secretora), o introducido directamente en el citoplasma de las CPA mediante shock osmtico, se presenta en forma de pptidos asociados a la clase I, que son reconocidos por los linfocitos T CD8+.

PROCESAMIENTO DE ANTGENOS ENDOCITADOS PARA LA PRESENTACIN ASOCIADA AL CPH DE LA CLASE IILa generacin de pptidos asociados al CPH de la clase II a partir de antgenos endocitados supone la degradacin proteoltica de protenas interiorizadas en vesculas endocticas y la unin de los pptidos a las molculas del CPH de la claseII en estas vesculas. .1. CAPTACIN DE LAS PROTENAS EXTRACELULARES EN LOS COMPARTIMIENTOS VESICULARES DE LAS CPALa mayora de los pptidos asociados a la clase II derivan de antgenos protenicos que son captados e interiorizados en los endosomas por CPA especializadas. Los pasos iniciales en la presentacin de un antgeno protenico extracelular consisten en la unin del antgeno original a una CPA y la interiorizacin del antgeno. Diferentes CPA pueden unirse a los antgenos protenicos de distintas maneras y con diferentes eciencias y especicidades. Las clulas dendrticas y los macrfagos expresan distintos receptores de supercie que reconocen estructuras compartidas por muchos microbios.As, estas CPA se unen a los microbios y los interiorizan con ecacia. Los macrfagos tambin expresan receptores para la porcin Fc de los anticuerpos y para la protena C3b del complemento; estos receptores se unen a antgenos que presentan unidos anticuerpos o protenas del complemento y potencian su interiorizacin. Otro ejemplo de receptor especco de las CPA es la inmunoglobulina de supercie de los linfocitos B, la cual, debido a su anidad alta por los antgenos, puede mediar con ecacia la interiorizacin de protenas que estn presentes en el lquido extracelular en concentraciones muy bajas (.Despus de su interiorizacin, los antgenos protenicos se localizan en vesculas intracelulares unidas a la membrana que se denominan endosomas. Los endosomas son vesculas con un pH cido que contienen enzimas proteolticas. La va endosmica del trfico protenico intracelular se comunica con los lisosomas, que son vesculas ms densas rodeadas de membrana y que contienen enzimas. Un subconjunto de endosomas ricos en CPH de la clase II tiene una funcin especial en el procesamiento y la presentacin de antgenos en la va de la clase II; se describe a continuacin. Los microbios particulados se interiorizan en vesculas denominadas fagosomas, que se pueden fusionar con los lisosomas, lo que da lugar a vesculas que reciben el nombre de fagolisosomas o lisosomas secundarios. Algunos microorganismos, como las micobacterias y Leishmania, pueden sobrevivir e incluso replicarse en el interior de los fagosomas, y de este modo constituyen una fuente persistente de antgenos en los compartimientos vesiculares.2. PROCESAMIENTO DE LAS PROTENAS INTERIORIZADAS EN LAS VESCULAS ENDOSMICAS Y LISOSMICAS Las protenas interiorizadas se degradan por accin enzimtica en los endosomas y lisosomas para dar lugar a pptidos, muchos de los cuales tienen propiedades estructurales que les permiten unirse a los lugares de jacin a pptidos de las molculas del CPH de la clase II. La degradacin de los antgenos protenicos en las vesculas es un proceso activo mediado por proteasas que tienen un pH cido ptimo. El procesamiento de protenas solubles por los macrfagos (y otras CPA) se inhibe al hacer inactivan el metabolismo de los CPA mediante jacin qumica o aumentando el pH de las vesculas cidas intracelulares con frmacos como cloroquina. Diversos tipos de proteasas, principalmente las catepsinas (vase a continuacin), estn presentes en los endosomas y lisosomas; los inhibidores especcos de estas enzimas bloquean la presentacin de antgenos protenicos por las CPA. Las formas procesadas de la mayor parte de los antgenos protenicos que reconocen los linfocitos T se pueden generar articialmente mediante protelisis en un tubo de ensayo. Los macrfagos jados qumicamente o tratados con cloroquina antes de que hayan procesado los antgenos protenicos pueden presentar con ecacia fragmentos peptdicos predigeridos de ese antgeno, pero no la protena intacta, a linfocitos T especcos. Muchas enzimas pueden participar en la degradacin de los antgenos protenicos en los endosomas. Las proteasas ms abundantes de los endosomas son las catepsinas, que son tiol y aspartil proteasas con amplias especicidades de sustrato. Las catepsinas pueden desempear una funcin importante en la generacin de pptidos para la va de la clase II. Las protenas degradadas o escindidas parcialmente se unen a las hendiduras con extremos abiertos de las molculas del CPH de la clase II y despus son recortadas por enzimas hasta su tamao nal.Aunque la mayora de los pptidos que se unen al CPH de la clase II deriva de protenas interiorizadas desde el medio extracelular, de manera ocasional tambin entran en la va de la clase II protenas citoplsmicas y de membrana. En algunos casos, esto se puede deber a la va celular normal de recambio del contenido citoplsmico, lo que se denomina autofagia. En esta va, las protenas citoplsmicas quedan atrapadas dentro de vesculas derivadas del retculo endoplsmico (RE) que reciben el nombre de autofagosomas; estas vesculas se fusionan con los lisosomas y las protenas citoplsmicas se degradan por protelisis. Los pptidos generados por esta va se pueden liberar en el mismo compartimiento vesicular portador de la clase II en el que se liberan los pptidos derivados de antgenos extracelulares. Algunos pptidos que se asocian a las molculas de la clase II derivan de protenas de membrana, que se pueden reciclar por la misma va endoctica que las protenas extracelulares. As, incluso los virus, que se replican en el citoplasma de las clulas infectadas, pueden producir protenas citoplsmicas y de membrana que se degradan a pptidos que se incorporan a la va del CPH de la clase II de la presentacin del antgeno. Este hecho puede ser un mecanismo para la activacin de linfocitos T cooperadores CD4+ especcos frente a antgenos vrico.

3. BIOSNTESIS Y TRANSPORTE DE LAS MOLCULAS DEL CPH DE LA CLASE II A LOS ENDOSOMASLas molculas del CPH se sintetizan en el RE y se transportan a los endosomas con una protena asociada denominada cadena invariable (Ii), que ocupa los sitios de unin peptdica de las molculas de la clase II recin sintetizadas.Las cadenas y de las molculas del CPH de la clase II se sintetizan de manera coordinada y se asocian entre s en el RE. Los dmeros de la clase II nacientes tienen una estructura inestable y su plegamiento y ensamblaje son facilitados por carabinas residentes en el RE, como la calnexina. La Ii no polimorfa tambin se asocia a heterodmeros del CPH de la clase II en el RE. LaIi es un trmero compuesto de tres unidades de 30 kD, cada una de las cuales se une a un heterodmero de la clase II recin sintetizado, de manera que interere en la carga de los pptidos en los sitios formados por las cadenas y . En consecuencia, las molculas del CPH de la clase II no se pueden unir y presentar los pptidos que encuentran en el RE, y dejan que esos pptidos se asocien a las molculas de la clase I. La Ii tambin puede favorecer el plegamiento y ensamblaje de las molculas de la clase II y dirigir las molculas de la clase II recin formadas hacia las vesculas endosmicas especializadas en las que las protenas interiorizadas se han degradado mediante protelisis en pptidos. Al contrario que las vesculas que contienen protenas destinadas a su secrecin o para la supercie celular, las vesculas que contienen molculas del CPH de la clase II se originan en el complejo de Golgi y se dirigen a los endosomas tardos y los lisosomas. Durante su paso hacia la supercie celular, las vesculas exocticas que transportan molculas de la clase II fuera del RE se encuentran y funden con las vesculas endocticas que contienen antgenos internalizados y procesados. El resultado neto de esta secuencia de acontecimientos es que las molculas de la clase II entran en las vesculas que tambin contienen pptidos generados por la protelisis de protenas endocitadas.La microscopia inmunoelectrnica y los estudios de fraccionamiento subcelular han denido un conjunto de endosomas ricos en clase II que desempea una importante funcin en la presentacin del antgeno (gura 6-12). En los macrfagos y linfocitos de seres humanos se denomina compartimiento del CPH de la clase II, o MIIC. (En algunos linfocitos B de ratones se ha identicado una organela similar que contiene molculas de la clase II y se ha designado vescula de la clase II [CIIV].) El MIIC tiene un aspecto multilaminar caracterstico.Es importante tener en cuenta que contiene todos los componentes necesarios para la asociacin entre el pptido y la clase II, incluidas las enzimas que degradan los antgenos protenicos, las molculas de la clase II, la Ii (o pptidos derivados de la cadena invariable) y una molcula denominada antgeno leucocitario humano DM (HLA-DM), cuya funcin se describe a continuacin. Las CPA de ratones que carecen de Ii muestran una presentacin defectuosa de algunos antgenos protenicos, pero a pesar de todo son capaces de presentar pptidos asociados a la clase II derivados de una amplia variedad de protenas. Esto indica que la importancia de las Ii puede variar segn el antgeno que se presenta.4. ASOCIACIN DE LOS PPTIDOS PROCESADOS A LAS MOLCULAS DEL CPH DE LA CLASE II EN LAS VESICULASDentro del MIIC, se elimina la Ii de las molculas del CPH de la clase II por la accin combinada de enzimas proteolticas y la molcula HLA-DM y, a continuacin, los pptidos antignicos pueden unirse a los lugares de jacin peptdica disponibles en las molculas de la clase II. Puesto que la Ii bloquea el acceso al sitio de unin peptdica de una molcula del CPH de la clase II, se debe eliminar para que se puedan formar complejos de pptidos y molculas de la clase II. Las mismas enzimas proteolticas, como la catepsina S, que generan pptidos a partir de protenas interiorizadas, tambin actan sobre la Ii, degradndola y dejando nicamente un residuo de 24 aminocidos, que se denomina pptido de la cadena invariable asociada a la clase II (CLIP). El anlisis cristalogrco con rayos X ha demostrado que el CLIP asienta en los lugares de unin peptdica de la misma manera que otros pptidos se jan a las molculas del CPH de la clase II. Por tanto, se necesita eliminar el CLIP para que el sitio sea accesible a los pptidos que se producen a partir de las protenas extracelulares. Esto se consigue mediante la accin de una molcula denominada HLA-DM (o H-2M en el ratn), que est codicada en el CPH, presenta una estructura similar a la de las molculas del CPH de la clase II y se localiza junto a las molculas de la clase II en el compartimiento MIIC. Las molculas de HLA-DM dieren de las molculas del CPH de la clase II en algunos aspectos: no son polimorfas, no se asocian a la Ii y no se expresan en la supercie celular. El HLA-DM acta como un intercambiador peptdico, facilitando la eliminacin del CLIP y la adicin de otros pptidos a las molculas del CPH de la clase II.La funcin crtica del HLA-DM se demuestra por el hecho de que lneas celulares mutadas que carecen de DM y ratones mutantes que carecen de la protena murina homloga H-2M presentan de manera defectuosa pptidos derivados de protenas extracelulares. Cuando las molculas del CPH de la clase II se aslan de estas lneas celulares mutadas o de CPA de ratones decientes en H-2M, se observa que tienen de manera casi exclusiva CLIP en sus hendiduras de unin peptdica, lo que es compatible con una funcin de DM en la eliminacin del CLIP. La transfeccin del gen que codica DM en estas lneas celulares mutantes restaura la presentacin del antgeno normal asociada a la clase II.Una vez que se ha eliminado el CLIP, los pptidos generados mediante la protelisis de antgenos protenicos interiorizadas pueden unirse a las molculas del CPH de la clase II. La molcula HLA-DM puede acelerar la velocidad de unin del pptido a las molculas de la clase II. Puesto que los extremos de los lugares de jacin a pptidos del CPH de la clase II estn abiertos, se pueden unir grandes pptidos o incluso protenas enteras desplegadas, que despus son recortadas por enzimas proteolticas hasta el tamao adecuado para su reconocimiento por los linfocitos T. En consecuencia, el tamao de los pptidos extrados de la supercie de las molculas del CPH de la clase II y la supercie celular est habitualmente restringido a 10 a 30 aminocidos. Los pptidos presentados por las molculas del CPH de la clase II se generan principalmente por este paso de recorte. Los linfocitos B, pero no otras CPA, expresan otro heterodmero no polimorfo similar a la clase II denominado HLADO. Buena parte del DO de las clulas se encuentra asociado al DM, lo que indica que la molcula DO puede regular la eciencia de la presentacin del antgeno o los tipos de pptidos que se generan en los linfocitos. Sin embargo, es evidente que no hace falta DO para el procesamiento del antgeno y su funcin sigue sin estar completamente denida.5. EXPRESIN DE LOS COMPLEJOS PPTIDO-CLASE II EN LA SUPERFICIE DE LAS CPALas molculas del CPH de la clase II se estabilizan por los pptidos unidos y los complejos estables pptido-clase II se reparten por la supercie de las CPA, donde se presentan para su reconocimiento por los linfocitos T CD4+. La necesidad de que haya pptidos unidos para estabilizar las molculas del CPH de la clase II asegura que slo los complejos pptido-CPH adecuadamente cargados sobrevivirn lo suciente para que sean presentados en la supercie celular. Ocurre un fenmeno similar en el ensamblaje del CPH de la clase I. Una vez que se han expresado sobre la supercie de las CPA, los complejos pptido-clase II son reconocidos por linfocitos T CD4+especcos, tiene el correceptor CD4 una funcin esencial al unirse a las regiones no polimorfas de la molcula de la clase II. La velocidad baja de disociacin y, por tanto, la prolongada semivida de los complejos pptido-CPH, aumenta la probabilidad de que un linfocito T especco frente a ese complejo haga contacto, se una y sea activado por ese complejo. Curiosamente, mientras que las molculas de la clase II cargadas con pptidos se mueven desde el compartimiento vesicular MIIC a la supercie celular, otras molculas involucradas en la presentacin del antgeno, como DM, permanecen en la vescula y no se expresan como protenas de membrana. Se desconoce el mecanismo de este trco selectivo.Cantidades muy pequeas de complejos pptido-CPH son capaces de activar linfocitos T especcos. Dado que las CPA presentan de manera continua pptidos derivados de todas las protenas con las que contactan, slo una pequea parte de los complejos pptido-CPH de la supercie celular contendr el mismo pptido. Adems, la mayora de los pptidos unidos deriva de protenas propias normales porque no hay ningn mecanismo que distinga las protenas propias de las extraas en el proceso que genera los complejos pptido-CPH. Esto se demuestra en estudios en los que se purican molculas del CPH de la clase II a partir de CPA de individuos normales y se extraen y secuencian los pptidos unidos. Se observa que la mayora de estos pptidos deriva de protenas propias.El hallazgo de que las molculas del CPH estn presentando constantemente pptidos propios plantea dos importantes preguntas que se presentaron en el captulo 5. En primer lugar, cmo puede un linfocito T reconocer y ser activado por cualquier antgeno extrao cuando se encuentra nicamente con CPA que muestran de manera predominante complejos pptido propio-CPH? La respuesta es que los linfocitos T son extremadamente sensibles y necesitan reconocer de manera especca muy pocos complejos pptido-CPH para activarse. Se ha estimado que una cifra tan pequea como 100 complejos de un pptido determinado con molculas del CPH de la clase II sobre la supercie de las CPA pueden iniciar una respuesta especca de linfocitos T. Esto representa menos del 0,1% del nmero total de molculas de la clase II que es probable que estn presentes sobre la supercie de las CPA. As, un antgeno recin introducido puede ser procesado a pptidos que cargan un nmero suciente de molculas del CPH en la supercie de las CPA para activar los linfocitos T especcos frente a ese antgeno, aun cuando la mayora de las molculas del CPH est ocupada con pptidos propios. De hecho, la capacidad de las CPA de interiorizar, procesar y presentar la mezcla heterognea de protenas propias y extraas asegura que el sistema inmunitario no pasar por alto exposiciones transitorias o cuantitativamente pequeas a antgenos extraos.En segundo lugar, si los sujetos procesan sus propias protenas y las presentan asociadas a sus propias molculas del CPH de la clase II, por qu normalmente no producimos respuestas inmunitarias contra las protenas propias? La respuesta es que se forman complejos pptido propio-CPH, pero no inducen autoinmunidad, porque los linfocitos T especcos frente a esos complejos se eliminan o desactivan. En otras palabras, los linfocitos T toleran a los antgenos propios.

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PROTEINICOSLas vas de procesamientos del antgeno convierten los antgenos protenicos presentes en el citosol o interiorizan del ambiente del ambiente extracelular en pptidos, y los cargan en las molculas del MHC para mostrrselos a los linfocitos T.Los mecanismos de preocesamiento del antgeno estn diseados para generar pptidos que tengan las caractersticas estructurales requeridas para asociarse a molculas de MHC y colocarlos en el mismo lugar que las molculas del MHC adecuadas que tengan disponible la hendidura de unin al pptido.La unin del pptido a las molculas del MHC se produce antes de que se exprese en la superficie celular, y es un componente integral de la biosntesis y el ensamblaje de las molculas del MHC. Es necesario que el pptido se asocie para el ensamblaje estable y la expresin en la superficie de las molculas de las clases I y II del MHC.Los antgenos protenicos presentes en el citosol (habitualmente sintetizados en la celula) generan pptidos asociados a la clase Ia que reconocen los linfocitos T CD8, mientras que los antgenos interiorizados en las vesculas de la APC desde el ambiente extracelular generan pptidos que se muestran en molculas de la clase II del MHC y reconocen linfocitos T CD4.Existen dos vas de procesamiento del antgeno:

a) La va de la clase I del MHC para el procesamiento y presentacin de protenas citolgicasLos pptidos asociados a la clase I de MHC se producen por la degradacin proteoltica de protenas citoslicas, el transporte de los pptidos generados al retculo endoplasma tico (RE) y su unin a molculas recin sintetizadas de la clase I.

FUENTES DE ANTGENOS PROTENICOS CITOSOLICOSLa mayora de los antgenos protenicos citosolicos se sintetizan dentro de las clulas, y algunos son fagocitados y transportados al citosol.Los antgenos extraos en el citosol pueden ser los productos de virus u otros microbios intracelulares que infectan a tales clulas. Los pptidos que se presentan asociados a molculas de la clase I tambien pueden derivar de microbios y otros antgenos particulados que se interioricen en fagosomas, pero que escapen al citosol. Algunos microbios de daar las membranas del fagosoma y crear poros a travs de los cuales ellos y sus antgenos entran en el citosol. Una vez que los antgenos de los microbios fagocitados estn en el citosol, son procesadors como otros antgenos citosolicos.

DIGESTIN PROTEOLTICA DE PROTENAS CITOSOLICASEl principal mecanismo para la generacin de pptidos a partir de antgenos protenicos citosolicos es la protelisis realizada en el proteosoma. Los proteosomas son grandes complejos enzimticos multiproteinicos con un abanico amplio de actividad proteoltica que se encuentran en el citoplasma y los ncleos de mayora de las clulas. El proteosoma aparece como un compuesto cilndrico de una serie apilada de dos anillos beta internos y dos anillos alfa externos, cada uno compuesto por 7 subunidades, con una estructura parecida a una capucha en cada extremo del cilindro. Las protenas de los anillos alfa externos son estructurales y carecen de actividad proteoltica; en los anillos beta internos, tres de las siete subunidades son los lugares catalticos que realizan la protelisis.El proteosoma realiza una funcin de cuidado de la casa bsica en las clulas, al degradar muchas protenas daadas o mal plegadas. Los proteosomas tienen una especificidad amplia por el sustrato y pueden generar una amplia variedad de pptidos a partir de las protenas citosolicas (aunque por lo general no degradan las protenas completamente en aminoacidos).

TRANSPORTE DE PPTIDOS DESDE EL CITOSOL AL RETCULO ENDOPLASMATICOLos pptidos generados en el citosol pasan al RE por la accin de un transportador especializado, donde hay disponibles molculas recin sintetizadas de la clase I del MHC para unirse a los pptidos. Este transporte esta mediado por una protena dimerica llamada Tranportador asociada al procesamiento del antgeno (TAP).La protena TAP se localiza en la membrada del RE, donde media el transporte activo y dependiente del ATP de pptidos procedentes del citosol hacia la luz del RE. La TAP transporta de forma optima pptidos de 8 a 16 aminocidos de longitud.

EXPRESION EN LA SUPERFICIE DE LOS COMPLEJOS PPTIDO-CLASE I DEL MHCLos complejos pptido-clase I del MHC estables que se producen en el RE se mueven a travs del complejo de golgi y son transportados a la superficie celular mediante vesculas exociticas. Una vez expresados en la superficie clulas, los complejos pptido-clase I pueden ser reconocidos por linfocitos T CD8 especificos frente al antgeno peptidico.

b) La va de la clase II del MHC para el procesamiento y presentacin de protenas vesiculares La generacin de pptidos asociados a la clase II del MHC a partir de antgenos introducidos por endocitosis conlleva la degradacin proteoltica de protenas interiorizadas en vesculas endociticas.

GENERACIN DE PROTENAS VESICULARESLa mayora de pptidos asociados a la clase II derivan de antgenos protenicos que se capturan en el ambiente extracelular y se interiorizan en los endosomas gracias a APC especializadas. Los pasos iniciales en la presentacin de un antgeno protenico extracelular son la unin del antgeno original a una APC y su interiorizacin. Estos APC usan los receptores para unirse a microbios e interiorizarlos de forma eficaz. Tras su interiorizacin, los antgenos protenicos se localizan en vesculas intracelulares rodeadas de membrana llamada endosomas. La va endosomica del trafico de protenas intracelulares se comunica con los lisosomas, que son vesculas ms densas rodeadas de membrana que contienen enzimas. Los microbios particulados se interiorizan en vesculas llamadas fagosomas, que pueden fusionarse con los lisosomas lo qe producen vesculas llamadas fagolisosomas o lisosomas secundarios. Algunos microbios como las micobacterias y Leshmania, pueden sobrevivir e incluso replicarse dentro de los fagosomas o endosomas, lo que proporciona una fuente persistente de antgenos en los compartimientos vesiculares.

DIGESTION PROTEOLTICA DE PROTENAS EN LAS VESCULAS Las protenas interiorizadas las degradan enzimas de los endosomas tardos y de los lisosomas para generar pptidos capaces de unirse a la hendidura de unin al pptido de las molculas de la clase II del MHC.La degradacin de los antgenos protenicos en las vesculas es un proceso mediado por proteasas que tienen un pH ptimo. Las proteasas mas abundantes de los endosomas tardos son las catepsinas, que son tiol y aspartilo. Las protenas parcialmente degradadas o escindidas se unen a las hendiduras abiertas de las molculas de la clase II del MHC y son recortadas por enzimas hasta obtener su tamao final.

TRANSPORTE DE MOLECULAS DE LA CLASE II DEL MHC A LOS ENDOSOMASLas molculas de la Clase II de MHC se sintetizan en el RE y se transportan a los endosomas con una protena asociada, la cadena invariable (Ii), que ocupa la hendidura de unin al pptido de las molculas de la clase II recin sintetizadas. La protena Ii promueve el plegado y el ensamblaje de las molculas de la clase II y dirige las molculas recin formadas de la clase II a los endosomas tardos y lisosomas donde las protenas se han degradado en pptidos.

EXPRESION DE COMPLEJOS PEPTIDO-CLASE II DEL MHC EN LA SUP CELULARLos pptidos unidos estabilizan a las molculas de clase II del MPH y los complejos pptido-clase II estables se llevan a la superficie de la APC donde se muestran para su reconocimiento por los linfocitos T CD4.

NATURALEZA DE LAS RESPUESTAS DE LOS LINFOCITOS TLa expresin y las funciones de las molculas del CPU determinan cmo responden los linfocitos T a diferentes tipos de antgenos y median sus funciones efectoras.La presentacin de las protenas endosmicas frente a las citoslicas por las vas del CPII de las clases II o I. respectivamente. Determina que subconjuntos de linfocitos T respondan a los antgenos que se encuentran en estos dos compartimientos de protenas. Los antgenos extracelulares acaban habitualmente en el compartimiento endosmico y activan los linfocitos T" CD4 restringida por la clase II debido a que las vas por las que se interiorizan las protenas extracelulares convergen con la va de expresin de la clave II. Estos linfocitos T CD4 actan como cooperadores para estimular los mecanismos efecto res. Como anticuerpos y fagocitos, que sirven para eliminar los antgenos extracelulares. Por otro lado, los antgenos de sntesis endgena estn presentes en el compartimiento citoplsmico de protenas, donde son Inaccesibles a los anticuerpos y los fagocitos, listos antgenos citoslicos entran en la va para cargar las molculas de la clase I y activar los LTC CD8 restringidos por la clase I. que eliminan las clulas que producen los antgenos intracelulares. La expresin de molcula de la clase I en todas las clulas nucleadas asegura que se puedan presentar los pptidos de prcticamente cualquier protena intracelular para su reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8\ As los antgenos de microbios que residen en diferentes localizaciones celulares estimulan de manera efectiva las respuestas de linfocito t que son ms eficaces para eliminar ese tipo de microorganismo. Esto es especialmente importante porque los receptores del antgeno de los linfocitos T cooperadores y los LTC no pueden distinguir entre microbios extracelulares e intracelulares. Al secretar pptidos derivados de estos tipos de microbios, las molculas del CPH guan estas subpoblaciones de linfocitos T para que respondan a los microorganismos que cada subconjunto pueda combatir mejor.La especificidad distintiva de los linfocitos T por los antgenos unidos a clulas es esencial para sus funciones, que estn mediadas en gran fiarte por interacciones que precisan un contacto intercelular directo y por citosinas que actan a distancias cortas. Las CPA no slo presentan antgenos a los linfocitos. Sino que tambin son dianas de las funciones efectoras de los linfocitos T .Por ejemplo, los macrfagos con microbios fago citados presentan antgenos microbianos a los linfocitos T CD4 y los linfocitos responden activando a los macrfagos para que destruyan los microorganismos los linfocitos B que han unido especficamente y endocitado un antgeno protenico presentan pptidos derivados de ese antgeno a los linfocitos T cooperadores y entonces los linfocitos T estimulan a los B para que sinteticen anticuerpos frente a esa protena. Los linfocitos B y los macrfagos son dos de los principales tipos celulares que expresan genes de CPH de la clase II. Que actan como CPA para los linfocitos T cooperadores CD4 y que concentran los efectos de los linfocitos T cooperadores en su vecindad inmediata. De manera similar, la presentacin de pptidos asociados a la clase I permite que los LTC CD8 detecten y respondan a antgenos producidos en cualquier clula nucleada y que destruyan estas clulas. Volveremos a un anlisis ms completo de estas interacciones de los linfocitos T con las CPA cumulo comentemos las funciones electoras de Ios linfocitos T en posteriores captulos.INMUNOGENICIDAD DE LOS ANTGENOS PROTENICOSLas molculas del CPH determinan la Inmunogenicidad de los antgenos protenicos de dos maneras relacionadas.Los epitopos de las protenas complejas que desencadenan con ms probabilidad respuestas mediadas por linfocitos son a menudo los pptidos que se generan mediante protelisis en las CPA y que se unen con mayor avidez a las molculas del C P II. S se inmuniza a un individuo con un antgeno protnico con mltiples determinantes, en muchos casos, la mayora de los linfocitos T que responden sern especficos frente a una o vanas secuencias lineales de aminocidos del antgeno Estas secuencias se denominan epitopos Inmunodominantes o determinantes.Las proteasas que intervienen en el procesamiento del antgeno producen diversos pptidos a partir de estas protenas naturales, y slo algunos de estos pptidos poseen las caractersticas que les permiten unirse a la molculas del CPH presentes en cada persona.Es importante definir la base estructural de la inmunodominancia porque puede permitir la manipulacin eficiente del sistema inmunitario con pptidos sintticos. Una aplicacin de este conocimiento es el diserto de vacunas.Por ejemplo, se podra analizar una protena vrica en busca de la presencia de secuencias de aminocidos se podran formar epitopos inmunodominantes tpicos capaces de unirse a las molculas del CPH con una afinidad elevada, los pptidos sintticos que contienen estos epitopos pueden ser vacunas eficaces para desencadenar respuestas mediadas por linfocitos T contra el pptido vrico que se expresa en una clula infectada. Por el contrario, algunos individuos no responden a las vacunas (como la vacuna con el antgeno de superficie del virus de la hepatitis) probablemente porque sus molculas H LA no se pueden unir a los pptidos principales del antgeno y presentarlos. La expresin de alelos concretos del CPH de la clase II en un individuo determina su capacidad para responder a antgenos concretos. El fenmeno de reactividad inmunitaria controlada por mecanismos gnicos. Ahora sabemos que los genes de la respuesta Inmunitaria (Ir) que controlan las respuestas mediadas por los anticuerpos son los genes estructurales de CPH de la clase II. Influyen en la reactividad inmunitaria porque diversas molculas s allicas del CPH de la dase II difieren en su capacidad para unirse a diferentes pptidos antignicos y, por tanto, para estimular linfocitos T cooperadores especficos.Los conceptos de inmunodominancia y reactividad Inmunitaria controlada por mecanismos gnicos que se basan en gran medida en estudios realizados con antgenos pepiticos simples y con ciertas cepas consanguneas homocigotas de ratones. Ya que en estos casos pocas molculas del CPH presentan un nmero limitado de epitopos, lo que hace que el anlisis sea sencillo. Sin embargo, los mismos principios tambin se aplican a la comprensin de las respuestas a antgenos protnicos complejos con mltiples determinantes en especies no consanguneas. Es probable que la mayora de los individuos exprese al menos una molcula del CPU capaz , de unirse al menos a un determinante de una protena compleja, de modo que todos los individuos respondern a estos antgenos complejos. La necesidad de todas las especies de producir molculas del CPH capaces de fijarse a muchos pptidos diferentes puede constituir la presin evolutiva para mantener el polimorfismo del CPH.PRESENTACION DE ANTIGENOS LIPIDIOOS POR LAS MOLECULAS CD1Una excepcin a la regla de que los linfocitos T slo pueden ver pptidos es el reconocimiento de los antgenos lipdicos y glucolipidicos por una poblacin numricamente escasa de linfocitos T denominados linfocito TN K. Estos linfocitos tienen muchas propiedades poco habituales, como la expresin de marcadores que son caractersticos tanto de los linfocitos T como de los linfocitos NK y la escasa diversidad de sus receptores del antgeno. Los linfocitos TNK reconocen los lpidos y giocolipidos presentados por la molcula del CPH < no clsica> similar a los de la clase I denominada CDI. Hay varias protenas CD 1 que se expresan en seres humanos y en ratones. Aunque sus vas de trfico intracelular difieren de formas sutiles, todas las molculas se unen a los lpidos y los presentan de una forma exclusiva, las molculas CD1 recin sintetizadas se unen a los lpidos celulares y los transportan hasta la superficie celular. Desde aqu, los complejos CD1- lpido son endocitado hacia los endosomas o los lisosomas. Donde los lpidos que so han Ingerido desde el entorno externo son captados y los nuevos complejos CD 1 - lpido vuelven a la superficie celular. As las molculas CD 1 han adquirido los antgenos lipdico durante el reciclado y presentan estos antgenos sin un procesamiento aparente. Los linfocitos TNK que reconocen los antgenos lipdicos pueden participar en la defensa contra los microbios, especialmente las microbacterias (que son ricas en componentes lipdicos).